Las redes de nanotubos que comunican a nuestras células

Las células hablan y se ayudan mutuamente a través de Tiny Tube Networks (redes de nanotubos)

Los "nanotubos tunelizadores" de larga data y otros puentes entre células actúan como conductos para compartir ARN, proteínas o incluso orgánulos enteros.

Viviane Callier | Quanta Magazine (extractos del artículos)



Las células de cáncer de mama en cultivo forman pequeñas interconexiones tubulares huecas. En este video, se pueden ver cargas útiles de moléculas útiles (dentro de círculos azules) moviéndose a través de estos nanotubos y microtubos membranosos a una celda que los necesita. Tales conexiones pueden ayudar a las células cancerosas a compartir su resistencia a los medicamentos terapéuticos.



Cuando la médica y científica Emil Lou era oncóloga en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center hace una década, se veía regularmente preocupado por la visión de algo pequeño pero no identificable en sus cultivos de células cancerígenas. Al mirar a través del microscopio, dijo, "siguió buscando estas líneas translúcidas largas y delgadas", de unos 50 nanómetros de ancho y de 150 a 200 micras de largo, que se extienden entre las células del cultivo. Hizo un llamamiento a los biólogos de células de clase mundial en su edificio para explicar estas observaciones, pero nadie estaba seguro de lo que estaban viendo. Finalmente, después de profundizar en la literatura, Lou se dio cuenta de que las líneas coincidían con lo que el grupo de Hans-Hermann Gerdes en la Universidad de Heidelberg había descrito como "autopistas nanotubulares" o "túnel de nanotubos" (TNT) en un artículo publicado en 2004 en Science.

A Lou le preocupaba que las líneas que había notado pudieran ser ilusorias, por lo que revisó el archivo de especímenes tumorales de pacientes en el centro oncológico. Y he aquí, los mismos procesos celulares largos estuvieron presentes en los tumores, así que se propuso investigar su relevancia. Desde entonces, como miembro de la facultad de la Universidad de Minnesota, ha encontrado pruebas de que las células tumorales utilizan estos TNT para compartir mensajes moleculares en forma de pequeños fragmentos reguladores de ARN llamados microARN, permitiendo que las células cancerosas resistentes a los fármacos de quimioterapia confieran la misma resistencia en sus vecinos.

¿Cómo pasaron desapercibidos los nanotubos de túnel durante tanto tiempo? Lou señala que, en las últimas décadas, la investigación sobre el cáncer se ha centrado principalmente en detectar y atacar de forma terapéutica las mutaciones en las células cancerígenas, y no las estructuras entre ellas. "Está justo frente a nosotros, pero si eso no es en lo que la gente se está enfocando, lo van a extrañar", dijo.

Eso está cambiando ahora. En los últimos años, el número de investigadores que trabajan en TNT y descifrar lo que hacen ha aumentado abruptamente. Los equipos de investigación han descubierto que los TNT transfieren todo tipo de carga más allá de los microARN, incluidos los ARN mensajeros, las proteínas, los virus e incluso los orgánulos enteros, como los lisosomas y las mitocondrias.

"Es solo la punta del iceberg", dijo Lou. "Es un momento muy emocionante para ver esto".

Estas estructuras frágiles están apareciendo no solo en el contexto de enfermedades como el cáncer, el SIDA y las enfermedades neurodegenerativas, sino también en el desarrollo embrionario normal. Las células adultas sanas generalmente no producen TNT, pero las células estresadas o con estrés parecen inducirlas al enviar señales para pedir ayuda. Sin embargo, no está claro cómo las células sanas sienten que sus vecinos necesitan ayuda o cómo "saben" fisiológicamente qué carga específica enviar.

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TNTs en Cáncer

Las células cancerosas a menudo se estresan: estas células que se dividen rápidamente sobreviven a la hipoxia, el estrés nutricional, el estrés oxidativo y más. Entonces, no es sorprendente que ellos, al igual que las células estresadas de Haimovich, inducen TNT. De hecho, la investigación de Lou muestra que las células que causan varios tipos de cáncer forman entre cinco y 100 veces más TNT que las células adultas sanas normales.

Frank Winkler, un neurólogo, oncólogo e investigador del cáncer de la Universidad de Heidelberg, descubrió que los cánceres cerebrales llamados gliomas están llenos de microtubos tumorales (primos más grandes de los TNT). Había notado estas estructuras mientras veía células tumorales individuales crecer en los cerebros de ratones vivos, pero no había reconocido su significado. El patólogo con el que colaboró los atribuyó a defectos en la preparación de los especímenes. Hasta que Winkler y el patólogo no vieron estos diminutos tubos en las células vivas, no se dieron cuenta de que las estructuras eran reales.

"Sabiendo qué buscar ... vimos que es una característica sorprendente de estos tumores", dijo Winkler. "Pero necesitas saber qué buscar para dar sentido a lo que estás viendo".

Winkler notó que cuando aplicaba quimioterapia o radiación a los tumores de los pacientes, las células cancerígenas aisladas morían, pero las conectadas entre sí a través de microtubos y TNT tumorales sobrevivían. Las células en red, dijo, "son la columna vertebral resistente de la enfermedad".


Ilustración gráfica que muestra cómo funcionan los nanotubos de túnel.
Revista Lucy Reading-Ikkanda / Quanta

En respuesta al estrés de la quimioterapia o la radioterapia, las células cancerosas forman incluso más microtubos tumorales y redes más fuertes, explicó. Utilizando la teoría de redes, él y su equipo ahora están trabajando para decodificar los patrones de comunicación entre las células cancerosas vinculadas. Su hipótesis de trabajo es que existe una jerarquía de comunicación, y que ciertas células, posiblemente las que tienen propiedades de desarrollo potentes como las de las células madre, actúan como "cerebros" de la red. Pueden instruir a otras células sobre cómo comportarse e impulsar tanto la progresión del crecimiento tumoral como su resistencia a las terapias.

Winkler también descubrió que las células tumorales del glioma forman conexiones con las células sanas vecinas, lo que abre al menos la posibilidad de algún tipo de comunicación bidireccional con los tejidos del cerebro. Michelle Monje, oncóloga pediátrica de la Universidad de Stanford, ha demostrado que la actividad cerebral impulsa la progresión tumoral en los gliomas, y Winkler sospecha que los microtubos tumorales y los TNT podrían desempeñar un papel en eso. "El tumor influye en el cerebro y el cerebro influye en el tumor", dijo Winkler. "Este es un nivel de complejidad que es casi aterrador".

Pero la buena noticia es que estos micro y nanotubos también representan un objetivo terapéutico completamente nuevo, dijo Winkler. "Espero que encontremos algo mejor, donde desarrollemos nuevas estrategias terapéuticas. Esta es una de mis grandes esperanzas, además de comprender toda esta biología loca ".

Un enfoque es tratar de desarrollar medicamentos que inhiban la formación de micro y nanotubos para hacer que los cánceres sean más susceptibles a la quimioterapia y la radioterapia. Con ese fin, Winkler actualmente está trabajando para caracterizar la diversidad en tamaño y función de estos pequeños tubos. Otra estrategia es explotar la red tubular para diseminar drogas: en 2015, la FDA aprobó el primer virus oncolítico, una forma de terapia genética, para pacientes con melanoma. Lou descubrió que este virus terapéutico puede pasar de una célula a otra a través de TNT.

Al observar un campo rebosante de oportunidades, el gigante farmacéutico GlaxoSmithKline convocó a una reunión de expertos de TNT en septiembre de 2016 para explorar las funciones de los TNT y cómo podrían ser alterados o aprovechados para aplicaciones terapéuticas.
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