Martijn P. van den Heuvel y Olaf Sporns
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tics.2013.09.012
Trends in Cognitive Science
El papel central de los procesos de integración y comunicación
Desde el comienzo de la neurociencia moderna, el cerebro generalmente ha sido visto como un órgano anatómicamente diferenciados cuyas partes y regiones que muchos están asociados con la expresión de las facultades específicas mental, rasgos de comportamiento, o las operaciones cognitivas [1]. La idea de que las regiones cerebrales individuales son funcionalmente especializada y hacen contribuciones específicas a la mente y la cognición con el apoyo de una gran cantidad de evidencia de estudios tanto anatómicos y fisiológicos, así como de neuroimagen no invasiva. Estos estudios han documentado propiedades altamente específicos celulares y de circuitos, las respuestas neuronales finamente sintonizados y perfiles de activación regionales muy diferenciados a través de muchas regiones del cerebro humano, incluyendo la corteza cerebral. Especialización funcional se ha convertido en uno de los fundamentos teóricos perdurables de la neurociencia cognitiva.La especialización solo, sin embargo, no puede explicar completamente la mayoría de los aspectos de la función cerebral. La evidencia creciente sugiere que los procesos de integración y las interacciones dinámicas a través de múltiples regiones y sistemas distribuidos sustentan los procesos cognitivos tan diversos como el reconocimiento visual [2], el idioma [3], el control cognitivo [4], la emoción [5], y la cognición social [6]. ¿Cuál es el sustrato neural que permite la integración de la información distribuida neuronal y por lo tanto la aparición de estados mentales y cognitivas coherentes? Dos aspectos de la organización del cerebro parecen particularmente importantes. En primer lugar, la integración depende de la comunicación neural entre regiones especializadas del cerebro, se desarrolla dentro de una red de proyecciones interregionales [7, 8, 9, 10], lo que da lugar a patrones a gran escala de sincronización [11, 12] y el flujo de información [13] entre los elementos conectados. En segundo lugar, importantes funciones integradoras son realizadas por un conjunto específico de las regiones del cerebro y sus conexiones anatómicas. Estas regiones son capaces de respuestas complejas y diversas (regiones multimodales o transmodales [14]), se sitúan en los niveles más altos dentro de una jerarquía cortical [15], y representan focos de convergencia o divergencia de la información neuronal más especializado ('zonas de confluencia' [16, 17]).
La organización anatómica y funcional del cerebro puede ser abordado desde la perspectiva de las redes complejas [18, 19, 20, 21]. Abrazando la ciencia a la red como un marco teórico para la conectividad del cerebro (ver Glosario), numerosos estudios han comenzado matemáticamente para describir sistemas neuronales en términos de grafos o redes que comprenden nodos (neuronas y / o regiones del cerebro) y los enlaces (conexiones sinápticas, vías interregionales). El mapa de la red global del sistema nervioso de un organismo dado, su conectoma [22, 23], representa una base estructural de las interacciones dinámicas que surgen entre sus elementos neurales. Un objetivo principal de los estudios conectoma es desentrañar la arquitectura de las redes cerebrales y para explicar cómo la topología de las redes estructurales forma y modular la función cerebral. La ciencia de la red o "teoría de grafos 'pueden utilizarse para dilucidar las características clave de la organización de la arquitectura conectoma del cerebro y para hacer predicciones sobre el papel de los elementos de la red y la red de atributos en la función cerebral. Existe una fuerte convergencia a través de muchos estudios que indican que conectomas tan diversos como la red celular de los nematodos Caenorhabditis elegans y la corteza cerebral humana combinan atributos que promueven la modularidad (especialización) con los atributos que garantizan una comunicación eficaz (integración). Estos últimos incluyen los elementos de red que se refieren a menudo como centros de la red, en general se caracterizan por su alto grado de conectividad con otras regiones y su ubicación central en la red.
El objetivo de esta revisión es examinar el concepto de centros de la red en el contexto de los datos del cerebro, con respecto a su ubicación central en la estructura general de la red y de su supuesto papel en la comunicación neuronal y la función cerebral integradora. Comenzamos con una breve descripción de las diversas medidas de red que se pueden utilizar para detectar posibles candidatos para centros de la red en los conjuntos de datos del cerebro humano y animal. A continuación, ofrecemos un estudio de los resultados empíricos actuales sobre la estructura de cubo en redes conectoma, con un enfoque en las redes estructurales y funcionales. Se discuten varios hallazgos recientes de estudios de redes que ponen de relieve el papel central de estos centros candidatos, tanto en el cerebro sano y enfermo. La integración a través de la metodología y los resultados empíricos, ofrecemos un marco conceptual que examina los posibles roles funcionales de los centros neuronales desde la perspectiva de la ciencia de las redes, especialmente en el contexto de los modelos de redes de comunicación, la integración y el flujo de información. La revisión concluye con una reflexión sobre algunas de las nuevas ideas que los modelos de red han contribuido a nuestra comprensión de los sustratos neuronales que permiten la función cerebral compleja.
Aspectos metodológicos: la detección y clasificación de los centros de conexiones en redes cerebrales
Redes cerebrales pueden describirse matemáticamente como grafos, que comprende esencialmente conjuntos de nodos (elementos neuronales) y enlaces (sus interconexiones) cuyos pares acoplamientos se resumen en la matriz de conexión de la red y cuya disposición define la topología de la red (Figura 1). La extracción de las redes cerebrales a partir de datos de imagen humanos, así como las muchas oportunidades y limitaciones de los enfoques basados en el grafo han sido objeto de numerosas críticas recientes [20, 24, 25, 26, 27, 28]. Un aspecto atractivo de los modelos del grafo es que la teoría de grafos ofrece una amplia gama de medidas basadas en datos objetivos para caracterizar la topología de las redes, muchos de los que originalmente se han definido en otras disciplinas [29, 30, 31]. Un subconjunto importante de estas medidas identifica elementos de la red (nodos o enlaces) que son propensos a tener una fuerte influencia en la integración de información y comunicación y por lo tanto en la función global de la red.
Figura 1. Atributos de red básicos. (A) las redes cerebrales pueden ser descritas y analizadas en forma de grafos que comprenden un conjunto de nodos (que describe neuronas regiones / cerebro) y una colección de enlaces (que describen las conexiones estructurales o relaciones funcionales). La disposición de los nodos y los enlaces define la organización topológica de la red. (B) Una ruta de acceso corresponde a una secuencia de aristas únicas que se cruzó cuando se viaja entre dos nodos de la red. Nodos de bajo grado son nodos que tienen un número relativamente bajo de los enlaces; nodos de alto grado (a menudo denominados hubs) son nodos que tienen un número relativamente alto de enlaces. (C) Un módulo incluye un subconjunto de nodos de la red que muestran un nivel relativamente alto de la conectividad dentro del módulo y un nivel relativamente bajo de la conectividad intermódulos. 'Centros provinciales' son nodos de alto grado que se conectan principalmente a los nodos en el mismo módulo. 'Hubs' del conector son nodos de alto grado que muestran un perfil de conectividad diversa mediante la conexión a varios módulos diferentes dentro de la red.
Detección de Hubs: centralidad, modularidad, e interconexiones
En el marco de la ciencia de las redes, los nodos que se colocan para hacer fuertes contribuciones a la función de la red global se refieren generalmente como centros de la red. Hubs pueden detectarse mediante numerosas medidas diferentes de grafos, la mayoría de los cuales expresan aspectos de centralidad nodo [32, 33] (Figura 1). La medida más simple grafo utilizado para la identificación de hubs es el grado de nodo, también llamado centralidad de grado, que es igual al número de aristas que son mantenidos por cada nodo. Muchas redes del mundo real, incluyendo los sistemas biológicos, se ha demostrado que presentan distribuciones de grado 'de cola pesados', con un pequeño número de elementos que presentan un alto grado de conectividad. Aunque centralidad nodo simplemente cuenta las relaciones, medidas como la centralidad vector propio o nodos favor centralidad pagerank que se conectan a otros nodos altamente centrales, una propiedad que se puede calcular a partir de la descomposición vector propio del grafo[34]. Un aspecto más global de centralidad es capturado por considerar el diseño de rutas de comunicación cortas entre nodos. Proximidad central corresponde a la distancia media (la longitud de los caminos más cortos) entre un nodo dado y el resto de la red. Betweenness centralidad [35] expresa el número de vías de comunicación cortas que un nodo (o enlace) participa en. Sin embargo, otra serie de medidas, incluyendo por ejemplo la vulnerabilidad [36] y dinámica importancia [37], intenta evaluar el impacto de nodo ( o enlace) eliminación con respecto a la comunicación de la red global o la sincronización mediante la comparación de las métricas de grafo antes y después del nodo (o enlace) eliminación. Aunque ninguna medida es necesaria y suficiente para la definición de centros de la red, las clasificaciones de los nodos de acuerdo a diferentes criterios de centralidad son a menudo altamente correlacionados. Por lo tanto, a menudo es ventajoso para detectar hubs mediante la agregación de las clasificaciones a través de diferentes medidas [33, 38, 39]. Varias medidas de centralidad, incluyendo intermediación y la vulnerabilidad, también se pueden aplicar para identificar los enlaces de red altamente centrales.Un enfoque cada vez más importante para la definición de centros de la red se basa en su papel en la integración de las comunidades de la red o módulos [40, 41]. Comunidades de red son conjuntos de nodos que están más densamente vinculados entre sí que con los nodos en otras comunidades, y varios algoritmos y parámetros para la detección de módulos de red disponibles. Comunidades de red son descriptores importantes de organización en red del cerebro y han demostrado su utilidad en las redes funcionales de mapeo en reposo [42] y los estudios coactivación tareas evocado [43]. Una vez que un módulo de partición óptima ha sido identificado, el patrón de cada nodo de conexiones relativas a esta partición se puede cuantificar. El coeficiente de participación [44] se basa en la diversidad de perfil de conexión de un nodo. Entre los nodos de alto grado, el coeficiente de participación que diferencia a los centros que principalmente enlace nodos dentro de un solo módulo ('hubs provincial') de otros que predominantemente enlazan nodos a través de diferentes módulos ('hubs conector') [44]. Nodos de bajo grado que conectan predominantemente a los nodos en su propio módulo y, por tanto, presentan un coeficiente de baja participación se clasifican como "nodos periféricos. Otros enfoques propuestos se basan en una evaluación de la colocación de las regiones del cerebro (es decir, nodos) en múltiples módulos funcionales o redes funcionales [45].
Una vez concentradores de red candidato han sido identificados, una importante pregunta adicional se refiere a sus interconexiones mutuas. Específicamente, puede ser de interés para determinar si los nodos de cubo son más altamente interconectada de lo previsto por azar (es decir, predicha por un modelo nulo al azar que conserva grados de nodo sino que destruye topología global). Dichos colectivos de nodos de alto grado y sus enlaces de interconexión se refieren como un "club de ricos" [46], un atributo de red que tiende a aumentar aún más la influencia de sus miembros, facilitando sus interacciones mutuas. Un concepto relacionado es el del núcleo estructural [47], determinado por un proceso de poda recursiva de nodos de grado creciente que revela subconjuntos de nodos que son altamente resistentes en virtud de ser densamente interconectados.
Hubs en redes estructurales y funcionales
Los patrones de conectividad cerebral se pueden grabar usando varios métodos anatómicas o fisiológicas que producen, respectivamente, las redes cerebrales estructurales y funcionales. Estos dos dominios de redes cerebrales difieren en la forma en que se construyen y expresan diferentes aspectos de la realidad neurobiológica subyacente. Esta distinción fundamental se vuelve importante en la interpretación de datos de la red de sistemas neurales, incluyendo centros putativos. 'Redes estructurales' describen la conectividad anatómica, que tiende a ser relativamente estable en escalas de tiempo más cortos (segundos a minutos), pero pueden estar sujetos a la plasticidad en escalas de tiempo más largas (horas o días). Es importante destacar que los enlaces de las redes estructurales corresponden a (axonal, sináptica) enlaces físicos que conforman la infraestructura biológica para la señalización neuronal y la comunicación. Por el contrario, "las redes funcionales 'se derivan de descripciones estadísticas de los datos de series de tiempo, que en estado de reposo (fMRI) los estudios de resonancia magnética funcionales son a menudo representados como lineales (Pearson) correlaciones cruzadas. Estos cálculos estadísticos son altamente dependientes del tiempo, modulada por estímulos y el contexto de tareas, y exhiben fluctuaciones no estacionarias significativos incluso en reposo [48]. Los enlaces en redes funcionales por lo tanto no representan conexiones anatómicas y no deben interpretarse como tales. Por ejemplo, las comparaciones directas de las redes estructurales y funcionales obtenidos en el registro han demostrado que la conectividad funcional, especialmente cuando se estima a través de la correlación cruzada, enlaces muchos pares estructuralmente no relacionados nodo [49, 50, 51] y es propenso a transitividad, lo que conduce a una propensión a la 'conexión a través de' y de alta clustering [52].En el contexto de esta revisión, es especialmente importante tener en cuenta que las conexiones funcionales no transmiten señales neuronales; más bien, las conexiones funcionales son un reflejo de los acontecimientos de señalización y comunicación que se desarrollan dentro de la red estructural subyacente. Por lo tanto, a pesar de todas las medidas del cubo antes descritos tienen sentido cuando se aplica a las redes estructurales, la interpretación de los centros derivadas de redes funcionales basa en medidas como grado [53] o centralidad de intermediación es menos sencilla. Un posible enfoque prometedor que aparece aplica a través de ambas redes estructurales y funcionales es definir los centros en base a la estructura de la comunidad de la red.
Los resultados empíricos: cubos de candidatos en el conectoma estructural y funcional
Hubs Estructurales
La compilación de mapas conectoma macroescala del cerebro humano a partir de datos de imágenes de difusión, varios estudios han señalado la existencia de un conjunto específico de las regiones del cubo (Figura 2). Red de análisis han identificado consistentemente la precuneus, anterior y cingulada posterior corteza, corteza insular, corteza frontal superior, la corteza temporal, y la corteza parietal lateral como regiones densamente anatómicamente conectados con una posición central en la red global [38, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62], el uso de diferentes medidas de grafo. Por ejemplo, un análisis de la vulnerabilidad estructural sugiere un papel importante para la precuneus, insular, parietal superior, y las regiones frontales superiores en los procesos globales de comunicación [62]. Un papel central similar para el precuneus y circunvolución frontal superior surgió de la aplicación de las medidas de nivel de nodo y la intermediación centralidad [61]. Ranking de las regiones del cerebro según la puntuación obtenida en múltiples indicadores de centralidad (por ejemplo, grado, intermediación y proximidad central) confirmó una posición central de la red para el parietal medial, frontal, y las regiones insulares [38, 55, 56, 59, 63, 64 ], los resultados se muestran para ser consistente a través de diferentes parcellations corticales y subcorticales.
Figura 2. Resultados empíricos sobre los centros estructurales. Hallazgos recogidos en centros estructurales en la corteza cerebral humana, derivados de los datos de imágenes de difusión. (A) Un mapa centralidad que muestra la distribución de las puntuaciones de centralidad de intermediación entre las regiones corticales, identificando el dorsal corteza prefrontal superiores (I), los precuneus (II), y la circunvolución occipital superior y medial (III) como regiones muy centrales. (B) Un mapa cortical grupo promediada de un puntaje acumulado de nodos pertenecientes a los nodos de más alto rango a través de varios indicadores de grafos (por ejemplo, centralidad de grado, más corta longitud de trayectoria, centralidad de intermediación), la identificación de los precuneus (a), la corteza cingulada posterior (b), la corteza cingulada anterior (c), la corteza frontal superior (d), la corteza prefrontal dorsolateral (e), y la corteza insular (f), así como las regiones del occipital (g) y la circunvolución temporal superior y media (h) como regiones centrales del cerebro. (C) ilustra la consistencia de la clasificación centro estructural (por la distribución de las puntuaciones de grado nodo) entre dos sujetos (sujetos 1 y sujeto 2) y dos métodos de adquisición (imágenes de tensor de difusión [DTI], las imágenes de alta angular difusión resolución [HARDI]) . (A) Adaptado y reproducido a partir de [61], (B) adaptado y reproducido a partir de [38], (C) adaptado y reproducido a partir de [60].
Estas clasificaciones basadas en la red de centros cerebrales estructurales son consistentes con el trabajo clásico sobre la importancia funcional de estos parietal medial, frontal, y las regiones insulares. Los registros electrofisiológicos han informado de largo la participación de las áreas de asociación corticales en diversas tareas cognitivas, clasificándolos como áreas transmodales o heteromodal que están implicados en una amplia gama de procesos cognitivos [14]. El análisis de redes ahora sugiere que las propiedades integradoras y diversas de estas regiones se deben a su incrustación central dentro de la topología de conexión del cerebro, lo cual está en línea con la idea de que las propiedades funcionales de las regiones son moldeadas por su "huella digital conexional '[65] .
Observaciones recientes han sugerido que los centros cerebrales estructurales no sólo están muy conectados con el resto del cerebro, sino también mantener un alto número de conexiones anatómicas entre el uno al otro. Examinar el nivel de conectividad de los nodos hub, El grafo de estudios analíticos de redes cerebrales estructurales han señalado que las regiones del cubo del cerebro están más densamente interconectado de lo previsto sobre la base de su grado solamente, por lo tanto, dando lugar a la formación de un "núcleo" densamente interconectado [ 63, 66] o ricos del club [54, 57, 64, 67, 68]. Organización Rich-club de los centros neuronales puede tener consecuencias funcionales importantes al aumentar la robustez de la comunicación entre centro y promover la comunicación eficaz y la integración funcional a través del cerebro.
Además densa conectividad anatómica, varios otros aspectos estructurales y funcionales de la arquitectura neuronal clasifican estas regiones hub candidato excepcional o "ricos" (Recuadro 1). Concentradores de red estructurales y sus conexiones asociadas ocupan desproporcionadamente altos niveles de volumen de cableado, se encuentran entre las regiones más metabólicamente activas en el cerebro, y muestran complejas propiedades celulares y microcircuitos [69]. Conjuntamente, estos atributos distintivos de centros de la red pueden ser indicativos de diferencias en su fisiología locales, el metabolismo de la energía, y el procesamiento neural que los diferencian de otros elementos de la red, menos centrales.
Los hubs estructurales se han identificado no sólo en el cerebro humano, sino también en varias otras especies de mamíferos y por diferentes metodologías de recopilación de datos (Figura 2 y Figura 3). La ubicación de centros de la red dentro de la corteza cerebral ha sido notablemente consistente, con análisis de grafo de las cortezas insulares [56, 57 redes cerebrales gato que convergen en un conjunto de regiones de alto grado en el parietal, frontal humana, macaco, y, y, 70 , 71, 72, 73, 74]. De alto grado 'neuronas hub' también se ha demostrado que estar presente en la red neuronal de C. elegans, lo que sugiere que la existencia de centros de la red puede ser una característica universal de la organización conectoma través de muchas, si no todas las especies con un sistema nervioso central . Esta universalidad puede estar relacionado con obligatorios compensaciones entre el coste de cableado, las limitaciones espaciales y metabólicas, y la optimización de rendimiento de la red [69, 75].
Figura 3. Hubs través de las especies de mamíferos. Hallazgos recopilados de estudios recientes que muestran consistencia de la organización cortical cubo y ricos-club en todas las especies humana, macacos, y gatos. (A) los mapas corticales de las regiones del cubo (en rojo) en las tres especies examinadas (izquierda: Grupo promediada mapa humano, de baja resolución se muestra, 34 regiones corticales; media: macaco, 242 regiones corticales; derecha: gato, 65 regiones corticales por hemisferio), predominantemente solapando la cortical medial parietal (precuneus / cingulada posterior), la corteza cingulada, la corteza medial y lateral superior, frontal, la corteza cingulada anterior, lateral corteza parietal superior, y la corteza insular. (B) El conjunto de conexiones que abarcan entre nodos hub (en rojo) en un grafo circular, con los nodos a lo largo del anillo ordenado de acuerdo con su asignación de módulo, lo que refleja una compartimentación estructural o funcional de la corteza. Esto ilustra que los nodos hub participan en dominios más funcionales y estructurales y que las vías de sustancia blanca (derivados de cualquiera de las imágenes o el trazado de las vías de difusión) entre regiones hub contribuyen fuertemente a intermódulos conexiones. Los datos en (A) y (B) adaptados y reproducidos a partir de [57, 67, 144].
Centros de distribución funcionales
Además de la clasificación de los centros sobre la base de la conectividad anatómica, numerosos estudios han examinado también la existencia de '' hubs funcionales derivados de redes de interacciones dinámicas entre las regiones del cerebro (Figura 4). Varios estudios se han realizado sobre las matrices de conectividad funcional-vóxel sabio o región-sabio, la medición de la densidad o "concentración" de la conectividad funcional local y global de las regiones de la red. Estos estudios han sugerido un fuerte enfoque de las interacciones funcionales en el precuneus ventral y dorsal, posterior y giro cingulado anterior, córtex frontal ventromedial y regiones del cerebro parietal inferior (por ejemplo, [76, 77, 78, 79]). Las localizaciones espaciales de estos centros corticales funcionales sugieren solapamiento significativo con subregiones de la red en modo automático [80].Los enfoques más recientes a la detección de los centros funcionales tienden a centrarse en la caracterización de la heterogeneidad funcional de regiones corticales. Estos métodos implican una evaluación del nivel de coactivación de las regiones a través de una amplia gama de tareas cognitivas [43], la participación de los centros corticales en múltiples dominios funcionales [81], y un examen de la distribución de las trayectorias funcionales dentro de la conectividad funcional de la red patrón [82]. Este último estudio utilizó un enfoque de "conectividad paso a paso 'trazar vías de información procedentes de (por ejemplo, visual, auditivo y motor) regiones unimodales a las regiones cognitivas de orden superior. Regiones clasificadas como centros multimodales y funcionales incluyen el parietal superior y la corteza frontal superior y la anterior y posterior giro cingulado, así como partes de la ínsula anterior, todas las regiones que forman parte de las redes en estado de reposo cognitivas tales como el modo por defecto y salience- redes de procesamiento. Otros enfoques se han dirigido a elucidar el carácter heterogéneo de los centros funcionales mediante el examen de la participación de las regiones corticales a través de múltiples redes funcionales [79] o el nivel de solapamiento entre diferentes dominios funcionales [83]. No se encontraron regiones primaria (por ejemplo, motora primaria, visual, y la corteza auditiva) para participar predominantemente en una sola o un pequeño número de redes funcionales, mientras que las regiones de cubo putativos que incluyen porciones de la corteza frontal superior medial, la corteza cingulada anterior, y precuneus / No se encontraron circunvolución cingular posterior a participar en varias redes funcionales.
Figura 4. Resultados empíricos sobre los centros derivados de los estudios funcionales. Los resultados de una selección de los estudios que analizan la formación de centro funcional de la corteza cerebral humana derivada de los estudios de estado descansando funcionales de resonancia magnética (fMRI). Los estudios de resonancia magnética funcional en estado de reposo (A) Clasificadas resultados de tres seleccionados (A-1, A-2, A-3), reportando una alta densidad de conectividad funcional en la corteza cingulada corteza precuneus / posterior, lateral corteza parietal inferior, la corteza orbitofrontal medial , y medial corteza frontal superior. (B) Un mapa cortical que resulta de un análisis de la conectividad por etapas de las redes cerebrales funcionales derivados sobre la base de la grabación fMRI en estado de reposo. Después de las conexiones de un paso de red funcional a paso a partir de las regiones principales, las regiones corticales fueron clasificados como secundarios (primeros pasos, rojo) primarias /, multimodal (pasos intermedios, verde), o regiones hub corticales (pasos finales, azul) sobre la base de su posición en los caminos trazados funcionales. El diagrama de la red correspondiente se muestra a la derecha, con nodos de colores de acuerdo a su clasificación. A-1 adaptado y reproducido a partir de [107], A-2 adaptado y reproducido a partir de [80], A-3 adaptado y reproducido a partir de [78]. (B) Adaptado y reproducido de [82].
La capacidad adaptativa para vincular e interactuar con un conjunto muy diverso de regiones del cerebro es un sello de 'concentradores de red flexibles' y añade la importante dimensión de tiempo y variabilidad temporal a la definición de las regiones hub funcionales. Mirando a través de múltiples tareas, estudios recientes fMRI identificaron un conjunto de regiones del cerebro frontoparietal que participan en diversas tareas cognitivas [43, 84, 85] cuya conectividad funcional patrones se pueden actualizar rápidamente en diferentes contextos de trabajo [84]. Los estudios que examinan las propiedades no estacionarias de interacciones funcionales de las regiones del cerebro con magnetoencefalografía (MEG) apoyan aún más un papel central de la red para las regiones parietal medial. Por ejemplo, el examen de los patrones de sincronización dinámicas de regiones corticales durante las grabaciones MEG-estado descansando mostrar la corteza cingulada posterior para mostrar un alto nivel de interacciones entre redes [86], lo que sugiere que esta región puede servir como un concentrador de red central y flexibles .
En muchos estudios, la detección de los centros funcionales se basa en el análisis de grafos de redes funcionales derivados de las estimaciones de relaciones estadísticas por pares, a menudo simplemente expresa en términos de los coeficientes de correlación entre las series de tiempo registrado de señales neuronales o hemodinámicos [por ejemplo, MEG, electroencefalografía (EEG), fMRI grabaciones en estado de reposo]. Dada la amplia gama de grabación enfoques empíricos y métodos de análisis, la identificación de los centros funcionales depende de la metodología utilizada para la estimación de los enlaces de la red, así como los indicadores de grafo utilizado para expresar 'centralidad funcional "[78]. Por ejemplo, algunos estudios han señalado alta superposición espacial de los centros funcionales con las regiones de la red en modo automático [79, 80, 87, 88], lo que sugiere un papel central para la red de modo por defecto en la estructura general de la red. Otros han, sin embargo, observó que un alto nivel de conectividad funcional de estas regiones puede ser debido a las interacciones locales dentro de la red en modo automático [89] y que, en general, el nivel de grado funcional de una región pueden estar sesgados por el tamaño de la red funcional que participa en una región [53].
Diferencias y el desarrollo de los centros individuales
Las variaciones individuales en el perfil de la conectividad y el nivel de acoplamiento funcional de los centros corticales se han relacionado con las diferencias individuales en la inteligencia [90, 91, 92, 93], el rendimiento en diferentes dominios cognitivos [94], las diferencias en la integración interhemisférica [95], y las diferencias individuales en los rasgos de personalidad [96]. Por ejemplo, la eficiencia de la comunicación de las regiones parietales y hub prefrontal medial se ha relacionado con diferentes subescalas de la inteligencia [91] y el nivel de conectividad global de las regiones de cubo frontales se encontró para predecir las variaciones individuales en el control cognitivo y el rendimiento intelectual [94]. Además, las diferencias sutiles en el perfil de la conectividad funcional de un conjunto básico de los centros funcionales parietal medial y cingulado se han asociado con la variabilidad interindividual en los rasgos de personalidad tales como neuroticismo, extraversión, la motivación, la empatía y la reflexión prospectiva [96]. Los estudios con gemelos han sugerido que la topología de la conectividad funcional en el adulto y el cerebro infantil es altamente heredable [97, 98, 99, 100], en particular en las regiones que muestran una alta densidad de conectividad funcional [98]. Otros estudios han demostrado una fuerte influencia genética en la integridad estructural de largo alcance tractos de sustancia blanca, con efectos sobre la modulación de rendimiento intelectual [101].Los estudios de conectoma largo de la vida humana están empezando a arrojar luz sobre los patrones en el desarrollo de atributos de red, incluyendo la incorporación espacial y papel funcional de los centros del cerebro [102, 103, 104]. Estudios de desarrollo transversales han sugerido que hubs estructurales emergen relativamente temprana durante el desarrollo del cerebro, con conectividad de cingulada medial posterior, frontal, y las regiones insulares ya presentes en el lactante postnatal [105], así como el cerebro niño de corta edad [106], pero en un estado funcional inmadura relativo [107] y con los ejes funcionales confinados en gran parte a las regiones visuales y motoras primarias [107]. Desde la infancia a la adolescencia, las regiones hub siguen siendo relativamente estable, mientras que sus interacciones con otras partes de la red sufren cambios de desarrollo [106, 108, 109, 110] (véase también Menon, este número). Por ejemplo, la fuerza de las interacciones funcionales entre ejes frontales y frontal, parietal, distribuido y regiones corticales temporales aumenta desde la infancia a la adolescencia [108], incluidas las conexiones dentro de una red frontoparietal implicado en el control cognitivo. Estas observaciones están en línea con otros datos de informar de un aumento de la conectividad funcional entre las áreas de asociación [110], así como una transición de una espacialmente localizada a una organización en red más distribuida globalmente funcional mediante el desarrollo del cerebro [42]. Diferencias relacionadas con el sexo en los niveles hormonales se han sugerido para influir en los patrones de desarrollo de blanco conectividad materia cerebral durante la adolescencia. Por ejemplo, altos niveles de la hormona luteinizante tienen efectos sobre la materia blanca de la microestructura cingulada el centro de giro / cíngulo paquete, regiones temporales medias, y las vías de fibra cuerpo calloso [111], lo que podría influir en la eficacia de las proyecciones de la materia blanca.
Tomado en conjunto, estos estudios sugieren que factores genéticos y ambientales contribuyen a la variación individual sutil en el desarrollo de la conectividad que afectan los patrones de conexión estructurales y funcionales de los centros, que a su vez tiene un impacto en la variación individual en la cognición y el comportamiento. Más allá de las variaciones individuales normales, patrones de desarrollo anormales del cerebro y la conectividad hub se han propuesto para desempeñar un papel importante en la etiología de los trastornos cerebrales del desarrollo neurológico.
Hubs de disfunción cerebral
La conectividad anatómica anormal y el funcionamiento de las regiones de cubo se ha planteado la hipótesis de relacionarse con el deterioro cognitivo y conductual en varios trastornos cerebrales neurológicos y psiquiátricos [80, 112, 113, 114] (Figura 5). Por ejemplo, los análisis de la conectividad estructural y funcional en la esquizofrenia han demostrado reducida conectividad frontal hub [38, 92, 115, 116, 117, 118] y perturbado rica formación club en pacientes [119, 120], así como sus descendientes [105] , que proporciona evidencia empírica para el de larga data dysconnectivity hipótesis de la enfermedad [116]. Estudios de desarrollo han informado intramodular alterado y conectividad intermodular de límbico conectados densamente, temporal y regiones frontales en los niños con autismo [121]. Por otra parte, la esquizofrenia de inicio infantil se ha asociado con una arquitectura modular interrumpido [122], junto con la conectividad alterada de los centros de conectores de red en multimodal corteza de asociación [123]. En el envejecimiento tardío, los análisis de red aplicada a condiciones neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer [124, 125, 126, 127] y la demencia frontotemporal (FTD) [128] han indicado la participación de, respectivamente, parietal medial y regiones frontales en la etiología de estos trastornos, regiones que tienen alta superposición espacial con centros de la red. Estudios de redes computacionales han planteado la hipótesis, además, un papel importante para los nodos altamente conectados del cerebro en la propagación de los efectos de enfermedades neurodegenerativas dentro y entre las redes funcionales [113, 129, 130, 131, 132].
Figura 5. Hubs en la enfermedad cerebral. (A) Un mapa cortical del beta-amiloide deposición en pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere una fuerte participación de las regiones funcionales de cubo en la patología de la enfermedad. (B) Un funcional (izquierda) y estructural (derecha) subred de las conexiones y las regiones más fuertemente afectada en la esquizofrenia (para una revisión, ver [116]). Los nodos en particular se superponen con los ejes de conectividad estructurales y funcionales. (C) Los resultados de un estudio de la lesión de modelado de simulación de los efectos funcionales dinámicos de daños estructurales en nodos específicos de la red. Centralidad lesión (izquierda) se encontró para correlacionar significativamente con la gravedad de la alteración funcional (es decir, cambios acumulativos en la conectividad funcional de todo el cerebro). La imagen de la derecha ilustra los aumentos (azul) y disminuciones (rojo) de la conectividad funcional como resultado de daño estructural a una porción central de la corteza altamente localizada en regiones parietales mediales de la red (lesión L821). (D) Interrumpió la conectividad funcional en pacientes comatosos, con regiones rojas (superposición de la ubicación de parietal lateral y frontal hubs funcionales) indican una disminución en centralidad funcional. Regiones azules muestran una mayor centralidad funcional en los pacientes en comparación con los controles. (E) Clasificadas hallazgos de la tomografía por emisión de positrones de datos (PET) que exhibe los más altos niveles de metabolismo en regiones hub cingulada precuneus / posteriores en los controles sanos ('de control consciente ") y en pacientes con síndrome de enclaustramiento, y disminuyendo a niveles de precuneus / metabolismo cingulada posterior asociada con la disminución de los niveles de conciencia (de conciencia mínima al estado vegetativo). (A) Adaptado y reproducido a partir de [80], (B) adaptado y reproducido a partir de [116], (C) adaptado y reproducido a partir de [152], (D) adaptado y reproducido a partir de [138], (E) adaptado y reproducido a partir de [136].
Los resultados empíricos de daño focal como resultado de lesiones o lesión traumática en centros de la red cortical han mostrado efectos pronunciados sobre el funcionamiento del cerebro conductual y cognitivo. Lesiones cerebrales focales situados en regiones corticales superpuestas hubs conector funcionales, que desempeñan un papel central en la conexión de diferentes módulos funcionales, se han reportado para dar lugar a una alteración generalizada de la organización modular de la red funcional del cerebro [133]. Además, se encontró el deterioro cognitivo como resultado de lesión cerebral traumática para ser asociado con el daño de la sustancia blanca y la reducción de la integridad de las redes funcionales del cerebro después de una lesión, con efectos particularmente fuertes después del daño focal a la posterior y anterior cingulada corteza [134, 135]. El daño a las conexiones de larga distancia que están implicados en la comunicación intermodular [57, 73] se encontró que estar relacionado con trastornos de la función de la red y el resultado cognitivo [134].
Otros estudios también han informado de la interrupción de la conectividad de las regiones corticales del cubo en condiciones neurológicas que implican disminuidos o reducidos niveles de conocimiento consciente. Mediciones del metabolismo regional de las regiones corticales derivadas de la tomografía por emisión de positrones (PET) datos a través de diferentes etapas de Coma disminuciones indicadas en la actividad metabólica en las regiones precuneus parietal y posterior del cubo cingulada, con los efectos más fuertes observados en los pacientes en una vegetativo totalmente no responde estado; los efectos son menos pronunciados en los pacientes que mostraron restantes niveles de conciencia [136, 137]. Otras observaciones sugieren una posible reorganización aleatoria de centros funcionales en pacientes comatosos [138], con la persistencia de niveles de conectividad funcional se correlacionaron con los niveles de conciencia que queda en vegetativo y estados de conciencia mínimos [139, 140].
Marco conceptual: el papel de los centros de comunicación y la integración
Hubs y comunicación de red
El estado de las regiones de cubo candidato y sus conexiones como elementos de red influyentes descansa sobre su incrustación central en la red del cerebro. Esta noción implica que los centros neuronales derivan su influencia de su fuerte participación en las interacciones dinámicas debido a la señalización neuronal, es decir, de su papel central en los procesos de comunicación neuronal que se desarrollan dentro de la red estructural. El concepto de los centros cerebrales está estrechamente vinculada a una evaluación de la comunicación en red. Un objetivo importante del análisis de redes es inferir patrones de comunicación sobre la base de la topología de la red, sobre todo centrándose en el diseño de caminos cortos a través de la red y en la centralidad de nodos con respecto a estos caminos.Siguiendo este enfoque, numerosos estudios de redes cerebrales se han centrado en los elementos de red que permiten la transmisión de señales eficiente y el flujo de información a lo largo de las rutas de comunicación cortas. Consistentemente, análisis de redes en las redes cerebrales macroscópicas ha sugerido que hubs estructurales y funcionales desempeñan un papel central en la comunicación global del cerebro [32, 57, 61, 63, 67, 141]. La relación de la organización cubo y las diferencias individuales en el rendimiento cognitivo [90, 91, 93] pone de relieve su importancia para la promoción de la comunicación y la integración neuronal en el cerebro sano. Un corolario interesante de la participación de las regiones del cubo en un número desproporcionado de vías de comunicación es que esto no sólo les hace los puntos focales de la comunicación neuronal, pero también puede hacerlos posibles neuronales 'cuellos de botella' de flujo de información, posiblemente definir los límites de capacidad en el procesamiento cognitivo [66, 142]. Límites de capacidad debido a los centros no sólo pueden establecer límites superiores para la integración neuronal, pero también pueden ser esenciales para el encadenamiento o serialización de operaciones mentales [66].
La interrupción de la comunicación cerebro también puede ser un factor importante en el cerebro y trastornos mentales. Visto desde una perspectiva de red, el cerebro y los trastornos mentales son el resultado de perturbaciones de patrones de conectividad estructural y funcional. Sobre la base de los modelos de red de la función cerebral, trastornos de regiones hub o sus interconexiones son susceptibles de causar deterioros graves debido a su papel influyente en los procesos de integración globales.
Deben mencionarse varias limitaciones de los modelos actuales de comunicación de red. En primer lugar, los modelos a gran escala actuales de comunicación en la captura cerebro humano sólo proyecciones interregionales (que representan sólo una pequeña proporción de toda la conectividad neuronal) y no incluyen redes de circuitos locales. El procesamiento local de las señales neuronales es sin duda un aspecto importante de la comunicación cerebro, ya que implica la transformación y recodificación de los mensajes neuronales en cada nodo de la red. En segundo lugar, hay que señalar que los análisis actuales basados en el grafo de comunicación no pueden predecir totalmente (es decir, variable en el tiempo) patrones dinámicos de comunicación. Factores que influyen en la dinámica de la serie de tiempo neuronal como las tasas locales de disparo de neuronas y / o nivel de actividad, los insumos externos o demandas de la tarea, las relaciones de fase coherente, o la eficacia sináptica en general, no se incorporan al análisis grafo actual. Por otra parte, algunos conjuntos de nodos pueden preferentemente participar en los procesos de comunicación de los nervios, mientras que otros pueden hacerlo sólo en raras ocasiones o nunca. Estudios más sofisticados de comunicación neural se beneficiarían de formación de imágenes multimodal o la grabación conjunta de redes anatómicas y series de tiempo neuronal, idealmente a nivel de pico neuronal o actividad población. Para ser aplicable en el cerebro humano, este último se requiere el desarrollo de la totalidad de nuevos métodos para la observación no invasiva de la dinámica del cerebro. En tercer lugar, y relacionado con el punto anterior, muchos análisis basado en el grafo de comunicación de la red operan sobre la suposición de que los nodos de la red se conectan a lo largo de los más eficientes (es decir, topológicamente más cortas) caminos. Sin embargo, este supuesto implica que esos caminos son accesibles y que la longitud del trayecto es el criterio dominante para la selección de la ruta. Determinar si los caminos cortos son realmente privilegiados en este sentido requeriría estudios neurofisiológicos más detalladas que siguen rutas de red reales de flujo de información. Nos cuenta que la mayoría de estas limitaciones no son intrínsecos a modelos de redes, sino que reflejamos nuestra ignorancia y la falta de datos sobre la anatomía detallada y patrones específicos de interacciones dinámicas en redes cerebrales. Una vez que se disponga de esos datos, los modelos de redes más capaces y realistas de comunicación pueden ser diseñados y probados empíricamente.
Hubs como fuentes y sumideros
Trazado de las vías y otros métodos invasivos para medir conexiones anatómicas en las especies no humanas permiten comprender la direccionalidad de las vías neuronales y han revelado una alta incidencia de no recíprocas proyecciones interregionales [143]. Los estudios que examinan la suma total de conexiones aferentes y eferentes de las regiones de cubo en estos conjuntos de datos han sugerido que algunas regiones corticales hub mantener un equilibrio desigual de las proyecciones de entrantes y salientes. Este desequilibrio sugiere un posible papel de estas regiones corticales del cubo como la comunicación neuronal 'fuentes' y 'sumideros'. Análisis de la red macaco cerebro macroscópica identificó varias regiones de cubo, incluyendo porciones de corteza frontal y paracingular como receptores netos (es decir, fregaderos neurales), mientras que los cubos en la corteza cingulada, entorrinal, y la corteza insular han sido identificados como emisores netos (es decir, fuentes neuronales ) [144]. Esta distribución de los centros estructurales es consistente con los informes sobre la direccionalidad inferido de las interacciones funcionales en el cerebro humano, la categorización de los centros en las regiones mediales - incluyendo cingulada posterior, precuneus, y medial corteza frontal - como 'hubs impulsadas' y las regiones cerebrales centrales de las redes atencionales - incluyendo prefrontal dorsal, parietal posterior, visual, y la corteza insular - como 'hubs' de conducción [109, 145]. Una evaluación más directa de hubs como fuentes o sumideros en el cerebro humano requiere nuevas metodologías para la detección de la direccionalidad de las proyecciones anatómicas o del flujo de información dinámica in vivo.
Conexiones del Hub
La posición central de los centros cerebrales en los sistemas neuronales es subrayada aún más por la función propuesta de sus conexiones (bordes) en la señalización neuronal y la comunicación [57, 67, 69, 71]. Algunos estudios recientes han adoptado un punto de vista 'de punta centrada' en la arquitectura de la red, centrándose en la influencia de los bordes en la organización de la red en lugar de centrarse en el papel de nodos. Estos estudios han mostrado consistentemente una posición muy central de bordes relacionados hub-dentro de la red global. Por ejemplo, cantos enlace de nodos de cubo entre sí, junto con los bordes que unen los nodos concentradores para nodos que no son de cubo, comprender una gran proporción de todas las conexiones espacialmente de larga distancia, absorber una gran proporción de todas las rutas de comunicación más cortos en los sistemas neuronales, y la pantalla un alto nivel de eficacia la comunicación [54, 67, 144]. Densas conexiones entre los centros corticales pueden promover así relés cortos de comunicación, la comunicación neuronal eficiente, y la robustez de la comunicación inter-hub. Caminos cortos se han sugerido para conferir varias ventajas sobre la comunicación en los sistemas neuronales, incluyendo retardos de transmisión más cortos, reducción de la interferencia y el ruido durante la comunicación [146], y más rápido de sincronización [68]. Vías de comunicación cortos durante mucho tiempo han sido considerados como una característica definitoria de las redes 'small-world', que combinan alta agrupación con longitud de recorrido corto debido a la colocación de un pequeño número de accesos directos de larga distancia al azar entre los nodos conectados localmente. Más allá de este pequeño mundo clásico, modelos hub de conectividad cerebral sugieren que estos accesos directos no se colocan al azar dentro de la arquitectura de la red, sino más bien agregada en los nodos hub [54].La distribución espacial generalizada de los centros y de la agregación de los accesos directos que implican bordes del cubo pueden ser vistos como un potencial columna vertebral anatómica para la comunicación global del cerebro, la centralización de la sincronización [147] y ofrecer la infraestructura anatómica de información de la ruta de flujo de manera eficiente entre las regiones del cerebro [54]. En consonancia con esta idea, los estudios que combinan las estimaciones de conectividad estructural macroscópica derivada de imágenes de difusión y las estimaciones de la conectividad funcional derivado de grabaciones fMRI en estado de reposo han revelado una desproporcionadamente fuerte presencia de conexiones hub entre las vías de materia blanca que unen diferentes módulos estructurales y en estado de reposo funcional redes, lo que sugiere un papel importante de los bordes del cubo en la comunicación neuronal intermodular [57, 67]. Estudios computacionales subrayan además un papel central de los bordes del cubo en la comunicación global, que muestra un impacto desproporcionado de daños en los bordes del cubo sobre la estructura y la dinámica de la modularidad funcionales del sistema [64, 68, 119].
Hubs y la integración intermodal
La comunicación neuronal que ocurre dentro de la red estructural es un requisito previo esencial para la función cerebral. Con nodos de cubo y sus conexiones atraer y difusión de un gran número de todas las rutas de comunicación neuronales, concentradores cerebrales y sus conexiones, como un sistema, se han planteado la hipótesis como una estructura convergente para la integración de la información, entre sí formando un sustrato anatómico putativo para un funcional ' espacio de trabajo global ". Esta área de trabajo es la hipótesis como una arquitectura cognitiva en la que segregó sistemas funcionales pueden compartir e integrar la información por medio de interacciones neuronales, con un papel importante de las vías que enlazan las regiones central y constituyen un espacio de trabajo global. En estrecha relación con la noción de espacio de trabajo global, la "hipótesis central conectivo '[66] sugiere que las regiones hub interconectadas que son oferta topológicamente central de un sustrato importante para la integración cognitiva, no sólo para la radiodifusión y el acoplamiento dinámico de las señales neuronales, sino también por ofrecer una 'escenario de cooperación dinámica y la competencia "entre la información de otra forma segregada [148].La base de la red del espacio de trabajo global o núcleo conectivo puede corresponder a las proyecciones de reticulación hubs en una rica red coherente club que abarca varias modalidades. En apoyo de esta idea, los análisis cross-modal de la conectividad cerebral humana estructural y funcional han señalado la fuerte presencia de las regiones del cubo a través de áreas de la corteza en la que varios dominios funcionales se superponen [67, 79, 149], que forman "zonas de confluencia" o "convergencia zonas 'de interacciones neuronales [57, 107]. Red analiza el empleo de algoritmos de detección de la comunidad nodo superpuestas, que permiten a los nodos que participan en varios módulos, revelan una fuerte participación de los nodos hub de conectividad intermodular [67], en consonancia con la idea de que hub bordes de reticulación múltiples dominios funcionales [57, 81, 82] . Una red de conexiones de concentrador densos, intermodulares, y recíprocas de puente diferentes dominios funcionales y que abarcan las regiones del cerebro funcionalmente heterogéneos puede así formar un sustrato anatómico prometedora para la integración neuronal y la competencia en el cerebro.
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