Modularidad en redes de células madres

Mapa de modularidad de la red de la diferenciación celular humana
Viviane Galvão, José G. V. Miranda, Roberto F. S. Andradeb, S. José Andrade Jr., Lazaros K. Gallose, y Hernán A. Maksee,

PNAS

Resumen

La diferenciación celular en los organismos multicelulares es un proceso complejo, cuyo mecanismo puede ser entendido por un enfoque reduccionista, en el que se identifican los procesos individuales que controlan la generación de diferentes tipos de células. Como alternativa, un enfoque a gran escala en busca de diferentes características organizativas de las etapas de crecimiento promete revelar su estructura global modular con el objetivo de descubrir las relaciones antes desconocidas entre tipos de células. En este sentido, clasificar y analizar un gran conjunto de datos dispersos para la construcción de la red de la diferenciación de células humanas (NHCD) basado en tipos de células (nodos) y etapas de diferenciación (links) desde el huevo fertilizado a un ser humano desarrollado. Descubrimos una ley dinámica de ramificación crítico que revela una regularidad auto-similares en la organización modular de la red, y nos permite observar la red a diferentes escalas. La imagen que surge claramente identifica grupos de tipos de células después de una organización jerárquica, que van desde los sub-módulos a los super-módulos de tejidos y órganos especializados en distintas escalas. Este descubrimiento permitirá a uno para tratar el desarrollo de una función celular particular en el contexto de la compleja red de desarrollo humano como un todo. Nuestros resultados apuntan a una visión integrada a gran escala de la red de tipos de células que revela sistemáticamente vínculos entre dominios previamente no relacionados en las funciones orgánicas.

El proceso de diferenciación celular juega un papel crucial en el desarrollo prenatal de los organismos multicelulares. Los recientes avances en la investigación sobre las propiedades de células madre y el desarrollo embrionario han descubierto varios pasos en el proceso de diferenciación (1-7). secuencias únicas y múltiples de la diferenciación celular han sido identificados a través de observaciones in vivo de un embrión en particular durante las primeras etapas de desarrollo, así como estudios de patología de abortos involuntarios durante las etapas finales del proceso. Mientras que la identificación de cada paso de la diferenciación celular ha sido objeto de una intensa investigación, una visión integrada de este complejo proceso sigue desaparecido. Tal punto de vista mundial promete revelar características asociadas con la organización modular a gran escala de los tipos de células (5-12) con el fin de descubrir los módulos funcionales entre tipos de células mediante el uso de análisis de redes teórico para la detección de la comunidad (9-11). En esta carta, nos aprovechamos de los conocimientos actuales sobre la secuencia de los procesos de diferenciación celular que se extiende sobre una vasta literatura especializada (1-6, 13-27) (SI Apéndice), para revelar y caracterizar las características topológicas y dinámicas asociadas con la red de la diferenciación celular humana (NHCD).

I. Resultados

Construimos la NHCD recopilando sistemáticamente la información dispersa sobre la evolución de cada tipo de célula presente en el embrión y el feto a partir de un antecesor con un mayor grado de potencial de diferenciación en un tipo más especializado. El proceso de diferenciación de las células es luego mapea en una red compleja que consta de 873 nodos conectados a través de 977 bordes. Los nodos de la red representan distintos tipos de células descritos en la literatura (1-6, 13-27) y los bordes representan la asociación entre dos tipos de células a través de un evento de diferenciación.

Los pasos iniciales de la NHCD se muestran en el recuadro de la Fig. 1, mientras que la estructura de la red resultante se muestra en el panel principal de la fig. 1 (SI Apéndice). El óvulo fertilizado es seguido por la etapa de la bola, y la formación de las capas de células germinales primarias. Actualmente, se sabe que hasta el punto de bola, la división celular es simétrica y produce más células madre totipotentes (1). Estas células dan lugar a todos los tejidos diferenciados del organismo, así como los tejidos extraembryonic (placenta, el cordón umbilical, etc.). Por otra parte, en el transcurso de todo el proceso de formación organismo, hay una disminución monotónica en el potencial de diferenciación (totipotentes → pluripotentes → multipotentes → unipotentes células) acompañado con un aumento de la especialización celular.


Fig. 1.
Representación de red compleja del proceso de diferenciación de la célula humana. Los primeros pasos de la construcción NHCD se muestran en el recuadro de esta figura. Estos pasos, que se sabe que está presente en la formación de la mayoría de los organismos multicelulares, incluyen la primera escisión de un huevo fertilizado, es decir, posteriormente, seguido de la etapa de la bola y la formación de capas de células germinales primarias, a saber, el ectodermo , mesodermo, endodermo y. El óvulo fecundado es una célula madre totipotentes. El blastocisto, a su vez, da lugar, simultáneamente trofoblasto y la masa celular interna. Estas dos células se diferencian más en otros tipos de células, y así sucesivamente. Siguiendo el proceso anterior hasta que el feto está completamente desarrollado produce el complejo de red que se muestra en esta figura. Cada nodo, representa como un círculo, corresponde a un tipo de célula y los bordes a un paso diferenciación. Toda la red se origina a partir del óvulo fecundado (indicado por un cuadrado rojo) y conduce a las células especializadas de un ser humano desarrollado. Círculos rellenos corresponden a los nodos que sobreviven al final del proceso de desarrollo, mientras que los círculos vacíos corresponden a tipos de células no sobrevivieron. Los nodos en las comunidades de funciones conocidas de la literatura se indican con diferentes colores, a excepción de aquellos tipos de células sin anotación funcional (ver Apéndice SI y el conjunto de datos S1 para la asociación de las funciones conocidas de C1 a C19 extraídos de la literatura).

Ciertos tipos de células pueden obtenerse tras más de un camino desde el óvulo fertilizado. Este proceso genera algunos bucles cerrados de los bordes de la red. El NHCD comprende 529 sucursales de diferentes longitudes con cada rama termina cuando los tipos de células no se someten a una mayor diferenciación. Nótese, sin embargo, que la más reciente compilación de tipos de células en adultos normales, sanos, humanos realizados en (6) informa de sólo 407 tipos de células. Por lo tanto, no todos los puntos finales de la rama corresponden a tipos de células en los seres humanos nacidos. Por lo tanto, no todos los 873 tipos de células están presentes en un ser humano. Entre los ausentes son las células de la placenta que se generan a partir del huevo fecundado durante el desarrollo embrionario, así como otros tipos de células somáticas que son importantes para el control de embrión y el desarrollo del feto. Los tipos de células que sobreviven en un ser humano se indican mediante círculos rellenos, mientras que los que no sobrevivieron se indican por círculos vacíos. Los datos recogidos completas se enumeran en el Apéndice SI y el conjunto de datos S1, incluyendo una enumeración de las células y los vínculos entre los tipos de células, su tiempo de aparición en días después de la fecundación (Ta), y la referencia a las publicaciones de informes de cada enlace. A lo mejor de nuestro conocimiento, la estructura identificada aquí proporciona el diagrama esquemático más completa del proceso de diferenciación humana hasta la fecha.

Es visualmente evidente de la figura. 1 que la NHCD tiene una estructura modular prominente. La diferenciación continua de células en funciones más especializadas conduce naturalmente a la formación de agrupaciones aisladas denso en el NHCD. Como una primera aproximación para entender esta estructura modular, agrupamos tipos de células en la red de la figura. 1 de acuerdo con sus funciones conocidas; diferentes colores indican 19 módulos funcionales extraídos de la bibliografía (C1-C19) (SI Apéndice). Las comunidades más numerosas fueron extraídos de los árbitros. 1-6, 13-27. Hay, sin embargo, un cierto grado de arbitrariedad en esta estructura modular como la separación de los nodos en comunidades en nuestro conjunto de datos no es única. Por ejemplo, la comunidad C12, el linaje neural, se podría dividir en dos subcomunidades, que representa la las células de apoyo (gliales) (1-3, 5, 6, 13,14) y neural. Por otra parte, el módulo de sistema neural podrían fusionarse con el módulo de sistema de ojo (1, 5, 6, 13) en una escala más grande, ya que tienen un tipo de célula ancestral común. Por lo tanto, una más fina o más gruesa estructura de la comunidad se pueden extraer de los datos cuando nos fijamos en toda la red en diferentes escalas de observación; Se necesita un algoritmo de módulo de detección modificado para identificar estas comunidades de una manera sistemática.

Conceptos teóricos de grafos nos permiten desentrañar la dependencia escala de la estructura modular de la NHCD. La teoría de grafos (11) define la distancia entre dos nodos (también llamados la distancia química) como el número de enlaces a lo largo de la ruta más corta entre los nodos de la red. Utilizamos esta idea de proponer un algoritmo de detección de la comunidad que identifica los módulos de tamaño ℓ compuesta de tipos de células altamente conectadas. El algoritmo encuentra el alicatado óptima de la red con el menor número posible de módulos, NB, de ℓ tamaño (12) (cada nodo se le asigna a un módulo o caja y todos los nodos en un módulo están a una distancia menor que ℓ). Este proceso resulta en un problema de optimización que se pueden resolver mediante el uso del algoritmo de caja que cubre explican en la figura. 2A, Materiales y Métodos Sección III y reportado en la referencia 28 como el máximo Excluidos misa Burning algoritmo (MEMB, el algoritmo se puede descargar desde http://lev.ccny.cuny.edu/~hmakse/soft_data.html). El requisito de un número mínimo de módulos para cubrir la red (NB) garantiza que la partición de la red es tal que cada módulo contiene el mayor número posible de nodos y enlaces dentro del módulo con la restricción de que los módulos no pueden exceder ℓ tamaño. Este proceso embaldosado optimizado da lugar a módulos con el menor número de enlaces que conectan con otros módulos lo que implica que el grado de modularidad, definida por (9-11, 29)



se maximiza. Aquí y  representan el número de enlaces que se inician en un determinado módulo I y terminan ya sea dentro o fuera de i, respectivamente. Los grandes valores de () se corresponden con un mayor grado de modularidad. El valor de la modularidad de la red gráfico varía con ℓ, por lo que podemos detectar la dependencia de modularidad en diferentes escalas de longitud, o de manera equivalente la forma de los propios módulos se organizan en módulos más grandes que mejoran el grado de modularidad.


Fig. 2.
La detección de los módulos y de la red de módulos a diferentes escalas. (A) Demostración de que el algoritmo de caja cubre para una red esquemática, siguiendo el algoritmo MEMB en refs. 12 y 28 (SI Apéndice). Cubrimos la red con el menor número posible de cajas para un valor dado ℓ. Esto se hace en un proceso de dos etapas: (i) Se detecta el número más pequeño posible de los orígenes de la caja (que se muestra con el color cian) que proporcionan el número máximo de nodos (en masa) en cada cuadro, de acuerdo con el siguiente algoritmo de optimización: Nos calcular la masa asociada a cada nodo, y escoger el primer centro como el nodo con la masa más grande y marcar los nodos de este cuadro como con etiqueta. Repetimos el proceso desde los nodos restantes no centros para identificar a un segundo centro de la más alta masa, y así sucesivamente. (Ii) Construimos las cajas a través de la quema simultánea de estos nodos centrales hasta que toda la red se cubre con cajas. Por ejemplo, en ℓ = 3 hay cuatro cajas, donde la distancia máxima entre dos nodos en una caja es menor que ℓ. Del mismo modo, podemos cubrir la misma red con dos cajas en ℓ = 6. Estos dos cuadros son el resultado de la fusión de dos de las cuatro cajas en ℓ = 3. (B) Detalle de los módulos NHCD detectados por el algoritmo anterior en forma de caja que cubre de dos funciones particulares. El algoritmo detecta una jerarquía de sub-módulos, funciones conocidas y super-módulos de tamaño ℓ representa en diferentes colores. Mostramos los módulos identificados correspondientes al sistema de C12-C13 y el sistema neuronal de ojos (Fig. 2C y SI Apéndice) que aparecen por primera vez en ℓ = 15 y ℓ = 11, respectivamente. En otras escalas el algoritmo de caja que cubre detecta nuevas relaciones funcionales entre tipos de células expresadas en la sub obtenida y super-módulos. Por ejemplo, en ℓ = 11 el linaje neural se divide en dos sub-módulos, mientras que en ℓ = 19 las dos funciones se funden en un módulo de super. (C) La red de módulos a diferentes valores de l, detectada a través del algoritmo de caja que cubre. Cada nodo corresponde a uno de los tres tipos siguientes, en términos de aumento de escala: (i) Los sub-módulos (pequeños puntos grises) que son fracciones de un módulo totalmente funcional, (ii) Conocido módulos biológicos funcionales (círculos de colores), cuya color corresponde a las funciones de C1-C19, y (iii) Grandes módulos (gráficos circulares) que representan la unión de más de un módulo funcional conocido, descrito por los colores del gráfico circular. Los enlaces que se derivan de los módulos funcionales conocidos y super-módulos se muestran en rojo, y que se extienden progresivamente toda la red a medida que aumentamos ℓ.

Para una ℓ dado, se obtiene la cobertura óptima de la red con los módulos de NB [utilizamos el algoritmo MEMB (28) se explica en la Fig. 2A y Materiales y Métodos]. Análisis de la modularidad (Ec. 1) en la Fig. 3A muestra un aumento monotónico de  con la falta de un valor característico de ℓ. De hecho, los datos pueden ser equipados con aproximadamente una forma funcional de ley de potencia:



que se detecta a través de la modularidad dM exponente. Nos caracterizamos la red mediante el uso de diferentes instantáneas en el tiempo y nos encontramos con que dM ≃ 2.0 es aproximadamente constante a lo largo de la evolución en el tiempo (Fig. 3A). Este valor pone de manifiesto un considerable grado de modularidad en todo el sistema [para la comparación, una red aleatoria tiene dM = 0 y un retículo uniforme tiene dM = 1 (29)], como se evidencia por la estructura de red en la Fig. 1. La falta de una característica escala de longitud en la modularidad se muestra en la Fig. 3A sugiere que los módulos aparecen en todas las escalas de longitud, es decir, los módulos se organizan dentro de los módulos más grandes de una manera auto-similar, de modo que las interconexiones entre los grupos repiten el carácter modular básica de toda la NHCD. Por lo tanto, la NHCD sigue siendo estadísticamente invariable cuando se observan a diferentes escalas. Variando el tamaño del módulo ℓ rendimientos la relación de escala para el número de módulos (Fig 3B.):



donde dB representa la dimensión fractal de la red (12). Nos encontramos con que el carácter fractal de los módulos se establece en las primeras etapas, produciendo 1,4 dB ≃ ya en 30 d (Fig. 3B). Como evoluciona la red, aumenta la dimensión fractal alcanza ligeramente y finalmente dB ≃ 1,9.


Fig. 3.
Propiedades modulares del NHCD. (A) Grado de modularidad de la red, , en diferentes momentos, t (indicado en la figura), como una función de la escala de observación, ℓ. (B) Número de cajas / módulos, NB, en comparación con el tamaño de los módulos, ℓ, identificado por el algoritmo de caja que cubre por diferentes redes en el tiempo t.

El significado de la ecuación. 2 es que los módulos deben ser interpretados en una escala de longitud dada. La Figura 2B muestra un ejemplo de tal organización jerárquica (Fig. 2C y la SI Apéndice muestran la estructura modular completo, mientras que una lista de módulos detectado aparece en conjunto de datos S2). Hay tres tipos de comunidades de tipos de células se identifican claramente en la Fig. 2B a medida que cambie ℓ. (I) Los módulos funcionales conocidos: Todo el linaje de los ojos (1, 5, 6, 13) se detecta como un único módulo por el algoritmo de caja que cubre al ℓ = 11, mientras que todo el linaje neuronal (1-3, 5, 6, 13, 14) aparece en ℓ = 15. Finer y módulos más gruesas son identificados por el algoritmo. (Ii) sub-módulos: En ℓ = 11 el linaje neural se divide en la neural principal y los módulos de células gliales de apoyo, mientras que para ℓ se identifican = 7 sub-módulos en el sistema del ojo. (Iii) Grandes módulos: Cuando se aumenta la longitud de ℓ = 19, el ojo y el sistema neural forman un único super-módulo. Por lo tanto, cada tipo de célula está conectado a otros tipos de acuerdo en que los grupos de nodos de todos los tamaños auto-organizarse después de un solo principio. Esta propiedad nos permite renormalizar la red (12) mediante la sustitución de cada módulo detectado por un solo supernode para identificar la red de módulos como se muestra en la Fig. 2C. Siguiendo la evolución y la interdependencia de estos super-módulos, como se ve en la Fig. 2C, identifica las familias de los tipos de células en diferentes escalas. Este mapa de la modularidad es útil para proponer futuras relaciones de investigación entre los dominios previamente no relacionados en las funciones orgánicas.

La dinámica que conducen a una estructura de este tipo pueden desenmarañarse por el estudio de la NHCD como un proceso de crecimiento. El conocimiento del tiempo de aparición de cada tipo de célula, Ta, hace posible seguir el crecimiento acumulado del embrión y el feto en términos del número total de tipos de células en el momento t, N (t), así como el número de tipos de células que sobreviven el tiempo en el organismo (Fig. 4A). Como se esperaba, las células supervivientes surgen en las etapas posteriores del período de gestación. Sin embargo, la diferencia entre el total y el número de tipos de células supervivientes indica que la generación de nuevos tipos de células que no sobrevivieron tiene lugar incluso durante los meses de gestación finales.


Fig. 4.
Propiedades de crecimiento de la NHCD. (A) Número de tipos de células en la red, N (t), como una función del tiempo. Nos encontramos con información precisa sobre el tiempo de aparición, Ta, por 782 entre los 873 tipos de células. Esas células con apariencia tiempo que falta no se han tenido en cuenta en esta parcela. También se muestra la evolución temporal del número de células sobrevivientes y no sobrevivientes. (B) Número de nodos cuyos aumentos grado en el tiempo t (Red de histograma) y el número de nuevos enlaces que aparecen en la red (azul histograma) como una función del tiempo. Si todos los nodos estaban dando sólo un niño entonces los dos histogramas coincidirían. Recuadro: El número medio de nuevos enlaces por nodo en un momento dado se puede encontrar dividiendo los dos histogramas en la trama principal. Este gráfico muestra la intensidad de la actividad es en ese momento en particular. A pesar de la variación en la actividad, la nueva conexiones promedio alrededor de uno que da una relación de derivación crítica de <k> ≃ 2. (C) Número de tipos de células en comparación con la distancia química al primer nodo, ℓN1. Esta distancia se determina solamente por las conexiones entre los tipos de células y no se ve influenciada por el tiempo de aparición de modo que incluimos todos los 873 tipos de células. (D) Promedio grado <k> de la red como una función del tiempo que muestra que la red alcanza el estado de proceso de ramificación crítico <k> ≈ 2 a alrededor de T * = 40 días.

El aumento de tamaño de la red, N (t), es inicialmente aproximadamente exponencial y después de t * = 40 días cambia en un crecimiento más lento (Fig. 4A). Sólo un pequeño porcentaje de los nodos de crecer dentro de un intervalo de tiempo dado de manera que la actividad de la red se centra en un pequeño número de ellos en un momento dado. El número de nodos que se diferencian en un momento dado se muestran en la Fig. 4B. Observamos una actividad que aumenta monótonamente hasta alrededor de t * = 40 días y luego se reduce a valores más bajos. El cruce de tiempo T * = 40 días observarse en la Fig. 4A y B separa dos regímenes de crecimiento y corresponde aproximadamente a la vez debajo de la cual la mayor parte de las células tienen una característica de plástico (es decir, la capacidad para diferenciar) y por encima del cual empiezan a ser funcional (1). Curiosamente, los dos regímenes observados en N (t) se funden en una sola curva funcional universal cuando nos Replot N (ℓN1) como una función de la distancia químico para el huevo fertilizado, ℓN1 (Fig. 4C). Este resultado sugiere que la distancia topológica en la red ℓN1 es la variable natural para caracterizar el proceso de crecimiento en una forma universal en lugar del tiempo. La dinámica de N (ℓ) sigue un proceso logístico típica (Verhulst) de crecimiento de la población, donde la tasa de crecimiento está restringido por las limitaciones ambientales:

con una solución,

(Véase el accesorio en la Fig. 4C), donde NF es el número final de tipos de células y r = 0,65 es la tasa de crecimiento de tipos de células.

El análisis de la conectividad de red revela que el número medio de enlaces por nodo en la etapa final de todo el NHCD es <k> = 2,24 (Fig. 4D). A pesar de que <k> ≈ 2, existe una amplia distribución de grado [libres de escala (11), P (k) ~ k-γ, γ ≃ 3.0 y Apéndice SI]. Esto implica que siempre hay un pequeño número de tipos de células cruciales que diferencian mucho más que los otros, un hecho que está de acuerdo con la evidencia de la existencia de unas pocas células con gran potencial de plasticidad. Como este potencial se pierde rápidamente después de 40 d, tipos de células cambian su capacidad de desarrollo a favor de la vida de mantenimiento organismo.

El hecho de que el grado medio está cerca de dos implica que la evolución dinámica de NHCD puede ser descrita por un proceso crítico de ramificación en el que cada nodo tiene una cierta probabilidad de descendientes de generación, en cuyo caso el estado crítico para la ramificación de continuar es <k > = 2 (30). Esto significa efectivamente que cada nodo tiene que dar al menos un descendiente de la red para seguir creciendo. Si <k> <2, el crecimiento se detiene pronto, mientras que para <k>> 2 el crecimiento sería más rápido que exponencial.

La red alcanza la condición de criticidad, <k> ≈ 2, alrededor de t * = 40 días (Fig. 4D), en relación con la transición de la plasticidad de comportamiento funcional. Después de esto, el grado medio se mantiene justo por encima de la criticidad de sostener una tasa de crecimiento que garantice la supervivencia de la red. La mayoría de los nodos propagar el crecimiento en una sola línea, pero hay nodos que generan significativamente más descendientes para generar la diversidad implícitos en las distribuciones de ley potencial de grado y modularidad.

II. Discusión

En resumen, presentamos un estudio a gran escala de la evolución prenatal del proceso de diferenciación celular humana desde el óvulo fertilizado a un ser humano desarrollado. El proceso de diferenciación de células humanas se puede asignar a una red compleja compuesta de tipos de células y etapas de diferenciación. Este mapeo permite estudiar el proceso de diferenciación de las células con el estado de la teoría de redes técnica para la detección de la comunidad con el objetivo de identificar las relaciones funcionales hasta ahora desconocidas entre tipos de células.

Descubrimos una ley dinámica de ramificación crítico explicar la aparición de la topología de red que revela una estructura modular invariante en escala de la red de tipos de células. Las características modulares auto-similares evidenciaron en las figuras. 1, 2, y 3 se establecen al principio del proceso y permanecen invariables durante la evolución de la NHCD, aunque el tamaño de la red cambia de manera significativa.

Mediante el uso de esta ley, somos capaces de observar la red a diferentes escalas. La imagen que surge claramente identifica grupos de tipos de células, o módulos, y su conectividad a otros módulos dentro de sus propias y otras funciones. La organización jerárquica resultante consiste en sub-módulos, funciones biológicas conocidas, y super-módulos de tejidos y órganos especializados emergentes en escalas diferentes. Este descubrimiento es útil para proponer futuras relaciones de investigación entre los dominios previamente no relacionados en funciones de los órganos de una manera sistemática. Además, esta información podría ser de importancia en el suministro de predicciones de atributos funcionales a un número de módulos identificados de tipos de células en la NHCD.

III. Materiales y métodos

La detección de los módulos o cajas en nuestro trabajo se sigue de la aplicación del algoritmo de caja de cubierta (12, 28) a diferentes tallas escalas. El algoritmo se puede descargar en http://lev.ccny.cuny.edu/~hmakse/soft_data.html. En el cuadro que cubre asignamos cada nodo a un módulo, al encontrar el mínimo número posible de cajas, NB (ℓ), que cubre la red y cuyo diámetro (que se define como la distancia máxima entre dos nodos en este cuadro) es menor que ℓ . Estas cajas se caracterizan por la proximidad entre todos sus nodos, a una longitud de escala dada. Diferentes valores de las cajas de la caja de diámetro rendimiento ℓ de diferente tamaño. Estas cajas se identifican como módulos que a escala, ℓ más pequeño, pueden separarse, pero se funden en entidades más grandes a medida que aumentamos ℓ.

En este trabajo ponemos en práctica la máxima Excluidos misa Burning (MEMB) algoritmo a partir de (28) para la caja de cubierta. El algoritmo utiliza la idea básica de la optimización de la caja, donde se requiere que cada caja debe cubrir el máximo número posible de nodos, y funciona de la siguiente manera: Para una ℓ dada, en primer lugar localizar los nodos óptimos "centrales" que actuarán como los orígenes para las cajas. Esto se hace calculando primero el número de nodos (llamada la masa) dentro de un ℓ diámetro de cada nodo. El nodo que produce la masa más grande está marcado como centro. Luego marcamos todos los nodos de la caja de este nodo central como "etiquetado". Repetimos el proceso de cálculo de la masa de las cajas a partir de todos los nodos noncenter, e identificamos un segundo centro de acuerdo con la masa restante más grande, mientras que los nodos en el cuadro correspondiente etiquetados, y así sucesivamente. Cuando todos los nodos son o centros o etiquetados hemos identificado el número mínimo de centros que pueden cubrir la red en el valor ℓ dado. A partir de estos centros como orígenes de la caja, que luego grabar simultáneamente las cajas de cada origen hasta que toda la red está cubierto, es decir, cada nodo se le asigna a una caja [llamamos a esto quema proceso, ya que es similar a la quema de los algoritmos desarrollados para investigar la agrupación estadísticas en teoría de la percolación (11)]. En la Fig. 2A se muestra cómo la caja que cubre las obras de una red simple en dos valores diferentes l.

Este algoritmo es impulsado por la proximidad entre los nodos y la maximización de la masa asociada con cada centro de módulo (12, 28). Por lo tanto, detecta cajas que maximizan la modularidad (Ec. 1). En el caso de MEMB, tenemos la ventaja adicional de detección de módulos a diferentes escalas para que podamos estudiar el carácter jerárquico de la modularidad, es decir, los módulos de los módulos, y podemos detectar si la modularidad es una característica de la red que se mantiene escala- invariante.

La dimensión fractal dB de una compleja red es un exponente que determina cómo la masa (de forma equivalente: el número de nodos) en torno a cualquier nodo dado se escala con la longitud que en las redes corresponde a la distancia más corta entre dos nodos. Para medir numéricamente este exponente cubrimos de manera óptima la red con las cajas utilizando el algoritmo de MEMB. Un cuadro es un conjunto de nodos en los que todas las distancias ℓij entre dos nodos i y j en este conjunto son más pequeños que un valor dado de ℓ, el tamaño de la caja. Aunque hay un gran número de cubiertas, para cada valor de ℓ queremos encontrar el que le da el menor número posible de cajas, NB (ℓ). Variando ℓ produce entonces la relación de escala (Ec. 3). Una dimensión finita fractal revela los principios fundamentales de la organización de la red subyacente, es decir, un carácter estructural auto-similares, donde la red se construye de una manera similar a pesar de que lo observamos en diferentes escalas de longitud-. Las cajas que son identificados a través de este proceso corresponden a los módulos a escalas diferentes.

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