Diferencia de conectividad funcional cerebral en la red completa de una aldea entera: el papel del tamaño de la red social y la integración
Won-tak Joo, Seyul Kwak, Yoosik Youm y Jeanyung Chey
Scientific Reports 7, Article number: 4465 (2017)
doi: 10.1038 / s41598-017-04904-1
Nature
Resumen
Se sabe que las redes sociales protegen la función cognitiva en la vejez. Por primera vez, este estudio examina cómo el tamaño de la red social y la integración de la red social medida por la puntuación k-core se asocian con la conectividad funcional en el cerebro utilizando la red social completa de una aldea completa. De acuerdo con los resultados, el tamaño de la red social tiene asociaciones tanto positivas como negativas con la conectividad funcional; que no muestra un patrón significativo relativo a la distancia entre las regiones cerebrales. Sin embargo, los adultos mayores profundamente integrados en la red completa tienden a mantener una conectividad funcional entre las regiones de larga distancia incluso después de controlar otras covariables, como la edad, el género, la educación y el puntaje de Mini-Mental State Examination. Las estadísticas basadas en red (NBS) también revelaron evidencia sólida y consistente de que la integración de redes sociales tiene asociaciones a nivel de componentes con conectividad funcional entre las regiones cerebrales, especialmente entre los lóbulos prefrontal inferior y occipital / parietal.
Introducción
La asociación entre las redes sociales y la salud cognitiva se ha investigado en estudios de epidemiología. La gran cantidad de literatura indica que la interacción en redes sociales grandes1, 2 o la participación en diversas actividades sociales3, 4 es protectora de la función cognitiva en la vida posterior. En particular, los estímulos cognitivos de entornos socioeconómicos, como la educación o las relaciones sociales, podrían promover redes cognitivas más efectivas, acomodar más lesiones cerebrales sin deterioro cognitivo y, posteriormente, ayudar a mantener una mejor función cognitiva a edades más avanzadas5, 6. Mientras estudios recientes que utilizaron imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) mostraron que la principal causa de deterioro cognitivo en la vida posterior es la destrucción de la conectividad funcional entre regiones cerebrales de interés (ROI) 7, 8, Marques y colegas informaron que los niveles más altos de educación proporcionan redes funcionales cerebrales más eficientes y aliviar los efectos negativos del envejecimiento9. Según sus análisis, los años de educación se asocian positivamente con la conectividad funcional entre los ROI cerebrales distantes, especialmente entre las regiones anterior y posterior, lo que podría ayudar al cerebro a movilizar de manera eficiente sus regiones segregadas. Este estudio tiene como objetivo ampliar el postulado de Marques y sus colegas sobre los efectos de las redes sociales: ¿cómo podrían relacionarse las redes sociales con el cambio en la conectividad funcional cerebral?En muchos estudios previos, las mediciones de las redes sociales se basaron principalmente en autoinformes sobre las relaciones sociales o la cantidad de apoyo social de los encuestados. En este estudio, recopilamos la información de interacción social de todos los adultos mayores que residen en un municipio rural en Corea del Sur, lo que nos permite examinar la estructura global de las redes sociales en todo un pueblo10. Teniendo en cuenta los resultados de la exploración fMRI en estado de reposo en 64 adultos mayores sanos sin datos de patología cerebral y redes sociales, investigamos cómo la conectividad funcional cerebral se asocia con el tamaño de la red social y la integración en el municipio.
Resultados
Descripción de los participantes
La Tabla 1 presenta las estadísticas descriptivas de los participantes y los coeficientes de correlación por parejas entre las variables. De 64 participantes, la muestra incluye 42 (66%) mujeres de una edad promedio de 71.39 y con un puntaje promedio de Examen de estado minimales (MMSE) de 26.50. Teniendo en cuenta que se necesitan seis años para completar la escuela primaria en Corea del Sur, el promedio de años de educación (6.14) es bastante bajo, pero refleja con precisión las características educativas de la población rural coreana.Tabla 1: Estadística descriptiva de los participantes (n = 64).
| Variable | Media | SD | Min | Max | Correlaciones de a pares | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| [1] | [2] | [3] | [4] | [5] | |||||
| [1] Mujer | 0.66 | 0.48 | 0 | 1 | — | ||||
| [2] Puntaje MMSE | 26.50 | 2.77 | 16 | 30 | −0.179 | — | |||
| [3] Edad | 71.39 | 6.39 | 59 | 84 | −0.116 | −0.272* | — | ||
| [4] Años de educacion | 6.14 | 3.68 | 0 | 20 | −0.477* | 0.516* | −0.175 | — | |
| [5] Tamaño de la red social | 6.22 | 5.43 | 0 | 28 | −0.123 | 0.105 | 0.072 | −0.094 | — |
| [6] Inserción de red social embeddedness (continuo) | 3.73 | 2.23 | 0 | 7 | −0.042 | 0.009 | −0.013 | −0.135 | 0.846* |
| [7] Inserción de red social (bajo = 0, alto = 1) | 0.44 | 0.50 | 0 | 1 | −0.091 | 0.115 | −0.134 | −0.086 | 0.765* |
Figura 1
Un grafo de red hipotético de 10 personas. La integración de la red social se midió mediante la puntuación k-core, el valor más alto de k entre los grupos k-core a los que pertenecían las personas. Un grupo k-core consiste en personas que tienen al menos k conexiones sociales con miembros del grupo. Aunque los tamaños de red social de A y B son los mismos (3), solo A puede ser un miembro del grupo de 3 núcleos y tiene un puntaje de k-core más alto que B (3 vs. 2).
La Figura 2 ilustra la red completa de Township K, que consta de 830 residentes, incluidos 64 participantes de este estudio (de color azul). Como se ve en la figura, los participantes con puntuaciones más altas de integración de redes sociales (círculos de mayor tamaño) están conectados a comunidades de más individuos y las densas conexiones sociales podrían fomentar estímulos sociales más consistentes y fuertes en el cerebro a través del apoyo emocional y los desafíos cognitivos. . La correlación entre el tamaño de la red social y la integración de redes sociales es muy alta (0,846), lo que sugiere que los individuos que estaban más profundamente integrados en las redes de los poblados generalmente mantenían conexiones sociales con más residentes del municipio.
Figura 2
Una red completa de 830 personas en Township K. Un círculo representa a cada individuo, y una línea de conexión social entre individuos. Un tamaño más grande representa una puntuación más alta de integración de redes sociales. Las muestras finales para este estudio (n = 64) están coloreadas en azul.
En las siguientes secciones, examinamos las asociaciones entre la conectividad funcional y las características individuales (incluidas las redes sociales) utilizando dos tipos de pruebas estadísticas. En primer lugar, consideramos la conectividad funcional dentro de cada par de ROI por separado como una variable predicha del modelo lineal generalizado (GLM) para probar las asociaciones de nivel de pares. En segundo lugar, probamos si hubo un cambio colectivo en la conectividad funcional de los ROI utilizando las estadísticas basadas en la red (NBS) 12. NBS detecta componentes de ROI funcionalmente conectados a partir de análisis a nivel de par y prueba la importancia de las asociaciones a nivel de componente comparando los resultados con los de las redes funcionales cerebrales simuladas (los análisis estadísticos se presentan en detalle en la sección de métodos). Todos los análisis se realizaron utilizando tres conjuntos diferentes de ROI del etiquetado automático anatómico (AAL) atlas13, el atlas14 probabilístico de Harvard-Oxford (HO) y el atlas15 de Dosenbach. En este documento, los resultados del atlas AAL se discutieron principalmente, y los de atlas HO y Dosenbach se presentaron en el suplemento en línea.
Asociaciones de nivel de par con conectividad funcional
La Figura 3 ilustra las diferencias a nivel de par en la conectividad cerebral por edad, años de educación, tamaño de la red social e integración social. Como se ve en la Fig. 3a, la vejez se asoció negativamente con la conectividad funcional general entre los pares de ROI, cuya distribución por distancia fue ligeramente sesgada a la izquierda. Sin embargo, se encontraron correlaciones positivas entre la edad y la conectividad funcional en algunos pares. Las asociaciones con años de educación en la figura 3b no mostraron ningún patrón distintivo por la distancia entre las regiones del cerebro, y solo un par permaneció con un umbral fuerte de p <0,001. En cuanto al tamaño de la red social en la figura 3c, observamos asociaciones tanto positivas como negativas con varios pares de ROI. Si bien la distancia entre los pares de ROI se distribuyó uniformemente, observamos correlaciones positivas con la conectividad cerebral centrada en la circunvolución temporal media izquierda en el nivel de p <0,001. La Figura 3d muestra que la mayoría de las asociaciones entre la conectividad funcional y la integración de redes sociales fueron positivas, y se distribuyeron principalmente en regiones de larga distancia entre los lóbulos frontal y occipital. Patrones similares se observan en la figura 3e que los participantes con alta integración de redes sociales tenían una conectividad funcional más fuerte entre los ROI distales que los participantes con puntajes de incrustación inferior a la mediana. Sin embargo, al considerar una forma binaria, los ROI se identificaron a partir de pares entre los lóbulos frontal y parietal.Figura 3
Asociaciones de nivel de par entre la conectividad funcional y las características individuales. Los puntos azules / rojos representan asociaciones negativas / positivas significativas en los umbrales de p <0,01, p <0,005 o p <0,001. Los diagramas de dispersión en la primera fila son representaciones matriciales de asociaciones con conectividad funcional entre ROI de 90 por 90 cerebros. Los diagramas de dispersión y los histogramas en la segunda fila ilustran las asociaciones por la distancia entre los ROI del cerebro. (a) La edad se asoció negativamente con la conectividad funcional general. (b) Años de educación y (c) tamaño de la red social mostró asociaciones con conectividad funcional entre solo unos pocos pares de ROI al nivel de p <0.001, que no mostró ninguna tendencia en la distancia entre los ROI. (d) Incorporación de redes sociales (continuo) y (e) Integración de redes sociales (bajo = 0, alto = 1) mostró asociaciones positivas con la conectividad funcional, especialmente entre los ROI de larga distancia en el cerebro.
Los resultados de los atlas HO y Dosenbach fueron similares a los del atlas AAL (los resultados se presentaron en las Figuras Suplementarias S6 y S7). La edad tuvo fuertes asociaciones negativas con la conectividad funcional entre muchos ROI de larga distancia y fuertes asociaciones positivas con un pequeño número de ROI de corta distancia. Los pares de ROI asociados negativamente tenían una distribución más sesgada a la izquierda por distancia que los del atlas AAL. El tamaño de la red social no mostró un patrón distintivo, mientras que la integración de la red social tuvo fuertes asociaciones positivas con los ROI de larga distancia cuando se usaron ambos atlas. Curiosamente, los años de educación tuvieron fuertes asociaciones positivas con los ROI de corto y mediano rango cuando se utilizaron los atlas HO y Dosenbach que el atlas AAL. La mayoría de esos pares estaban entre los lóbulos temporales y occipitales.
Asociaciones de nivel de componente con conectividad funcional
La Tabla 2 presenta los resultados de la prueba NBS destinados a descubrir cualquier diferencia a nivel de componente por edad, años de educación, tamaño de red social e integración social (las listas de ROI en componentes detectados por NBS se presentan en la Tabla Suplementaria S1 a S4, y la los gráficos de red basados en el algoritmo Kamada-Kawai16 se encuentran en las Figuras Suplementarias S1 a S3). Los componentes asociados negativamente con la edad en todos los umbrales tenían una extensión significativamente mayor (el número de pares de ROI) e intensidad (la medida ponderada por la fuerza de las asociaciones) que las redes simuladas al nivel de pNBS <0.05, excepto la intensidad en un umbral de p <0,005 y para la extensión en un umbral de p <0,001. La conectividad funcional media de los componentes detectados por NBS mostró asociaciones negativas con la edad después de controlar por género, puntaje MMSE, tamaño de red social e inserción de redes sociales. En cuanto a los años de educación, no pudimos observar ninguna asociación significativa a nivel de componente de NBS. En cuanto al tamaño de la red social, el componente se asoció positivamente en un umbral de p <0,001 y tuvo una extensión e intensidad significativamente mayores que las redes simuladas. Como se muestra en la Fig. 4, los componentes incluyeron los pares de ROI entre el lóbulo temporal (amígdala derecha, circunvolución fusiforme izquierda y circunvolución temporal media izquierda) y el lóbulo occipital (fisura calcarina, circunvolución lingual y circunvolución occipital inferior izquierda). La conectividad funcional media de los componentes detectados por NBS en un umbral de p <0,001 también mostró una asociación positiva con el tamaño de la red social después de controlar otras características individuales.Tabla 2
| Variables | Asociación | Estadística | Umbral del Componente | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| p < 0.01 | p < 0.005 | p < 0.001 | ||||||
| Tamaño | (pNBS) | Tamaño | (pNBS) | Tamaño | (pNBS) | |||
| Edad | − | Extent | 86 | (0.011) | 28 | (0.031) | 4 | (0.083) |
| Intensity | 35.9 | (0.011) | 8.0 | (0.057) | 2.1 | (0.044) | ||
| Años de educación | + | Extent | 19 | (0.229) | 8 | (0.228) | 1 | (0.628) |
| Intensity | 4.7 | (0.331) | 0.9 | (0.590) | 0.0 | (0.625) | ||
| Tamaño de la red social | + | Extent | 12 | (0.347) | 8 | (0.225) | 6 | (0.042) |
| Intensity | 9.4 | (0.156) | 6.7 | (0.081) | 2.5 | (0.037) | ||
| Inserción de red social embeddedness (continuo) | + | Extent | 48 | (0.051) | 32 | (0.024) | 9 | (0.017) |
| Intensity | 24.7 | (0.030) | 14.5 | (0.020) | 3.7 | (0.016) | ||
| Inserción de red social (bajo = 0, alto = 1) | + | Extent | 73 | (0.016) | 47 | (0.010) | 12 | (0.010) |
| Intensity | 36.6 | (0.011) | 20.9 | (0.010) | 3.8 | (0.017) | ||
Las asociaciones de nivel de componente entre conectividad funcional y tamaño de red social / edad. Se presenta una figura del cerebro para el componente completo y ocho figuras separadas para la conectividad regional de los lóbulos frontal / temporal / parietal / occipital izquierdo / derecho para cada umbral. El componente más grande asociado negativamente con la edad en los umbrales de p <0,01 o p <0,005 tuvo una extensión e intensidad significativamente mayores que las redes simuladas, pero no al nivel de p <0,001. En cuanto al tamaño de la red social, el componente solo al nivel de p <0.001 tuvo una intensidad significativamente mayor que las redes simuladas. La conectividad funcional promedio entre los ROI en cada componente fue menor para aquellos con mayor edad, y mayor para aquellos con las redes sociales más grandes después de controlar otras covariables.
La integración de redes sociales mostró evidencia significativa para las asociaciones de nivel de componente de NBS. Al considerar una forma continua, los componentes más grandes cuya conectividad funcional entre los pares de ROI se asociaron positivamente con la integración de la red social en los tres umbrales de p <0,01, p <0,005 yp <0,001 tenían una extensión e intensidad significativamente mayores que las redes simuladas. Como se ve en la figura 5, el componente más grande en el nivel de p <0.001 estaba compuesto por pares de ROI desde el lóbulo frontal derecho (circunvolución frontal inferior derecha, ínsula derecha) hasta el lóbulo occipital (cuneus, circunvolución occipital superior y medio circunvolución occipital). Al considerar una forma binaria, los componentes más grandes de todos los umbrales también fueron significativamente más grandes que las redes simuladas. En la figura 6, puede encontrar que el componente más grande en el nivel de p <0.001 se centró en la ínsula izquierda, la circunvolución cingulada, el núcleo caudado y el lóbulo parietal (precúneo, circunvolución parietal superior izquierda). La conectividad funcional media de los componentes detectados por NBS en todos los umbrales mostró asociaciones positivas con la integración de redes sociales después de controlar por género, puntaje MMSE, años de educación y tamaño de red social (ver Tabla Suplementaria S5). Al considerar otros modelos después de excluir outliers17, las asociaciones entre la conectividad funcional media y la edad, el tamaño de la red social y la integración de redes sociales mostraron las mismas direcciones que los modelos originales (presentados en la Tabla complementaria S6, Figuras S4 y S5). Además, probamos los efectos de interacción de la edad con la educación, el tamaño de la red social o la integración de la red social, pero no se observaron resultados significativos (presentados en la Tabla Suplementaria S7).
Figura 5
Asociaciones de nivel de componente entre conectividad funcional e integración de redes sociales (bajo = 0, alto = 1). Se presenta una figura del cerebro para el componente completo y ocho figuras separadas para la conectividad regional de los lóbulos frontal / temporal / parietal / occipital izquierdo / derecho para cada umbral. El componente más grande positivamente asociado con la integración de redes sociales en los umbrales de p <0,01, p <0,005 o p <0,001 tuvo una extensión e intensidad significativamente mayores que las redes simuladas. La conectividad funcional promedio entre los ROI en cada componente fue más alta para aquellos con una alta integración de redes sociales que una baja integración de redes sociales.
De acuerdo con los resultados del análisis a nivel de componentes utilizando el atlas HO (ver Tablas suplementarias S8, S12-14 y Figuras S8-13), los componentes asociados negativamente con la edad en todos los umbrales tenían una extensión e intensidad significativamente mayores que las redes simuladas. Sin embargo, a diferencia de los resultados del atlas AAL, los años de educación tuvieron asociaciones significativas y positivas a nivel de componentes con conectividad funcional, especialmente entre el temporal (circunvolución temporal superior derecha, corteza fusiforme occipital temporal izquierda) y los lóbulos occipitales (circunvolución lingual izquierda, corteza intracalcarina , corteza cuneal, corteza supracalcarina). En cuanto al tamaño de la red social, no se detectó ningún componente a partir de análisis a nivel de componente. En cuanto a la integración de redes sociales, una forma binaria tenía asociaciones fuertes y positivas a nivel de componentes con pares de ROI entre la circunvolución frontal inferior derecha y el lóbulo occipital (corteza occipital lateral derecha), y las circunvoluciones cingulares y parietales (lóbulo parietal superior izquierdo, precune corteza) / lóbulos occipitales (corteza occipital lateral derecha). Aunque una forma continua de inserción de redes sociales fue marginalmente significativa en los umbrales de p <0,01 yp <0,005, las asociaciones fuertes a nivel de componentes se identificaron principalmente a partir de pares de ROI entre los lóbulos frontal derecho y occipital. Sin embargo, los análisis a nivel de los componentes que utilizan el atlas de Dosenbach no identificaron ningún componente asociado con los principales predictores en todos los umbrales (véase la Tabla Suplementaria S10). Los efectos de interacción entre la edad y otros predictores principales no fueron significativos cuando se consideraron los atlas de HO o de Dosenbach (ver tablas complementarias S9 y S11).
Discusión
La conectividad funcional del cerebro a menudo se ilustra como una pequeña red mundial, donde i) las regiones cerebrales próximas están agrupadas funcionalmente, y ii) la conectividad entre diferentes ROI permite que esos clústeres se sincronicen de manera eficiente18. Se considera que la conectividad de larga distancia en el cerebro, que suele unir agrupamientos segregados de regiones cerebrales, desempeña un papel importante para hacer que el cerebro sea un mundo pequeño pero eficiente. Los estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer mostraron que la estructura mundial pequeña se destruye no por la interrupción de la conectividad local, sino por la conectividad a larga distancia entre las regiones anterior (lóbulo prefrontal) y posterior (lóbulos parietal y occipital) 19,20,21. De manera similar, los estudios de envejecimiento de la población también demuestran que la vejez se correlaciona con una disminución de la conectividad a larga distancia en redes de modo predeterminado y redes de atención7, lo que resulta en una función cerebral menos eficiente22 con redes funcionales más integradas localmente pero segregadas globalmente8. Aunque este estudio no adoptó directamente los índices para el mundo pequeño, los resultados proporcionan evidencia sólida de que las redes sociales, especialmente la integración de redes sociales en la red global de la comunidad, se asocia positivamente con la conectividad funcional entre las regiones antero-posteriores.Las pruebas de nivel de pareja en este estudio muestran que la vejez se correlaciona con la disminución de la conectividad funcional, especialmente entre las regiones de larga distancia, que son coherentes con los resultados de los estudios previos7, 9. Si bien varios modelos proporcionaron correlaciones positivas con la conectividad funcional entre lóbulos temporales y occipitales, los resultados de las pruebas a nivel de par en el nivel de educación y el tamaño de la red social son inconsistentes cuando se utilizan diferentes atlas cerebrales. Mientras tanto, la integración de la red social tiene asociaciones consistentes y positivas con la conectividad funcional entre pares de ROI de larga distancia de todas las pruebas de nivel de pareja que utilizan diferentes umbrales y atlas cerebrales. Dado que la disminución de la conectividad por edad se encontró principalmente entre los lóbulos parietal / temporal izquierdo y derecho, la inserción de redes sociales puede no compensar directamente la desventaja del envejecimiento. Sin embargo, si la conectividad entre las regiones posterior-anterior proporciona rutas alternativas para las redes funcionales entre las regiones del cerebro, podría compensar indirectamente el proceso de envejecimiento cognitivo.
Los resultados de las pruebas a nivel de componentes proporcionaron una sólida evidencia de asociaciones entre la conectividad funcional y la integración de la red social, especialmente entre la corteza prefrontal inferior y los lóbulos occipital / parietal, al utilizar atlas AAL y HO. Por otra parte, las asociaciones positivas con regiones distales del cerebro se observaron consistentemente en los dos atlas diferentes. Por otro lado, todos los análisis a nivel de componentes basados en el atlas de Dosenbach no proporcionaron ningún resultado significativo. Para ser identificado como un componente de las pruebas a nivel de componente, los pares de ROI deberían i) tener una fuerte asociación con el predictor en las pruebas de nivel de pareja, y ii) compartir algunos ROI comunes como uniones de esos pares. Mientras que las pruebas de nivel de pareja utilizando el atlas de Dosenbach seleccionaron muchos pares de ROI de larga distancia, no se identificaron como un componente porque no tenían uniones comunes, sino solo ROI vecinos. Dado que el atlas de Dosenbach fue el atlas más detallado entre los tres que utilizamos, el cerebro podría dividirse en regiones tan pequeñas como para tener puntos en común entre los pares de ROI. Además, los diferentes resultados de atlas también podrían surgir de efectos de volumen parcial. Con el fin de abordar este problema, llevamos a cabo el procedimiento de eliminación de ruidos implementado en la caja de herramientas de Conn, por lo que regresamos parcialmente al efecto inducido en la materia blanca y el área del tejido del fluido cerebroespinal. Dado que estos procedimientos se realizaron antes de la extracción de los valores de la serie temporal de ROI y el cálculo de conectividad, esperamos que las confusiones de volumen parcial se ajusten de forma moderada. A pesar de que no hay evidencia de apoyo del atlas de Dosenbach, los resultados de otros atlas fueron suficientes para implicar la importancia de la integración de redes sociales en la conectividad funcional de los adultos mayores.
La ventaja de las redes sociales bien organizadas se puede explicar de dos maneras. En primer lugar, nuestros resultados implican que las redes sociales podrían proporcionar estímulos cognitivos similares a los de la experiencia educativa, y estos estímulos cognitivos ayudan a promover la conectividad funcional entre los ROI distantes. Como se muestra en el estudio de Marques y colegas, las estimulaciones crónicas de las experiencias educativas se relacionan con una conectividad funcional más fuerte entre los ROI posteriores a la anterior, lo que podría compensar las redes funcionales localizadas de las personas mayores9. Se observaron resultados similares en el estudio de tomografía de emisión de positrones en estado de reposo en muestras urbanas coreanas: los participantes con educación superior tuvieron puntajes de conectividad funcional más pequeños, que se midieron por la relación del coeficiente de agrupamiento con la longitud promedio de camino entre los ROI23. . Si bien los análisis de la educación con diferentes atlas cerebrales proporcionaron resultados inconsistentes, las redes sociales tenían asociaciones fuertes y robustas con la conectividad funcional a larga distancia del cerebro. Considerando que el 71.46% (576 de 814) de los participantes respondieron que se graduaron solo en la escuela primaria o que no tenían ninguna experiencia de educación formal en la primera ola de este proyecto10, poca variación en la educación podría socavar sus efectos sobre el cerebro. Por otro lado, las redes sociales bien organizadas son probablemente más esenciales para generar actividades cognitivas en contextos socioeconómicos urbanos. En segundo lugar, las redes sociales podrían estar relacionadas con la conectividad funcional a través de cambios estructurales en el cerebro24. Los estudios han informado que la exposición crónica al glucocorticoide elevado causado por el estrés de la vida induce inflamación y enfermedades cardiovasculares25, potencialmente relacionada con la disminución del volumen del hipocampo y la corteza prefrontal26, y la integridad de la sustancia blanca del cerebro27. Teniendo en cuenta que el apoyo social de las redes alivia la angustia emocional de los acontecimientos de la vida28, nuestros resultados podrían derivarse en parte de la estructura cerebral desfavorecida de las personas con redes sociales deficientes.
La principal fortaleza de este estudio proviene de la amplia información sobre las relaciones sociales entre todos los residentes mayores en el municipio. La integración de redes sociales solo se puede medir dentro de una red completa de todas las personas de interés. Descubrimos que la mayor contribución de la red social no depende del tamaño de la red, sino que depende de la integración de la red. Los adultos mayores con posiciones profundamente integradas aprovechan tres tipos distintos de recursos. En primer lugar, dado que pertenecen a un grupo central muy cohesionado, todos sus amigos sociales tienden a compartir los mismos valores, actitudes y comportamientos, por lo tanto, proporcionarán diversos tipos de apoyo de forma coherente y coordinada: amigos en el grupo con alta El puntaje de k-core coordinará sus acciones para ayudar a otros amigos en el grupo y puede proporcionar una valiosa y consistente ayuda. Los grupos con un alto puntaje de k-core también pueden brindar ayuda y compartir actividades de una manera más sólida. Dado que todos los miembros tienden a ser amigos entre sí, incluso cuando un par de miembros se enferman o se vuelven hostiles, todo el círculo de la amistad puede mantenerse con relativa facilidad y, por lo tanto, aun así brindar el mismo valioso apoyo mutuo. Por último, dado que es más probable que actúen juntos como un solo grupo, mantienen su función cognitiva para enfrentar el desafío de coordinar múltiples acciones de diferentes personas. Creemos que esos beneficios de la integración de redes sociales podrían ayudar a los adultos mayores a acumular un mejor apoyo social y más estímulos cognitivos en el cerebro, lo que en consecuencia puede activar la conectividad funcional entre los ROI cerebrales.
Una de las limitaciones en este estudio es su diseño de corte transversal. Es posible que la conectividad funcional ineficiente en el cerebro pueda causar la disminución de la función cognitiva y, en consecuencia, interferir con la participación social y la socialización con los vecinos. A pesar de la limitación, este estudio es, hasta donde sabemos, el primer estudio sobre la asociación entre la conectividad funcional cerebral y las características de las redes sociales utilizando la red global de una comunidad completa. Los estudios futuros que usan datos longitudinales con observaciones grandes podrán complementar los hallazgos de este estudio de las siguientes maneras:
i) La relación entre las redes sociales y la estructura del cerebro debe ser investigada. En otro estudio que utilizó los mismos datos presentados en este estudio, se examinó cómo el tamaño de la red social se correlaciona con el volumen regional de materia gris29. Los resultados mostraron que el tamaño de las redes sociales internas -el número de personas que designó al encuestado como miembro de la red- se asoció significativamente con las regiones cerebrales que implican procesamiento de información social (corteza orbitofrontal lateral, amígdala y área de unión temporo-parietal) mientras que todo el cerebro el análisis exploratorio mostró asociación en la región occipital medial. Además, la función de memoria episódica superior mediaba la relación entre la estructura del cerebro y el tamaño de la red social interna. Estos resultados implican que un mayor volumen de cerebro social conduce a una mayor conexión social, que a su vez, también beneficia la salud del cerebro en general. De acuerdo con la acumulación de estudios, una integración funcional más fuerte dentro de la red de la amígdala puede indicar la capacidad de procesar información social que respalde una red social más grande30. Como se observó en parte en esta investigación, el tamaño de la red social se asoció con la red de la amígdala ventrolateral que abarca desde el polo temporal hasta la corteza temporal inferior. Por otro lado, los efectos significativos de la conectividad funcional a través de la conectividad difusa y de larga distancia pueden indicar la integridad de la materia blanca influenciada por la vulnerabilidad de la respuesta inflamatoria27. En este estudio, sin embargo, es difícil precisar la fuente del efecto en la fuerza de conectividad funcional regional. Se supone que, especialmente en los adultos mayores, la función socioafectiva y la función cognitiva se influyen mutuamente31. Si la estructura del cerebro promueve la formación de la conectividad funcional, se puede identificar una ruta longitudinal desde las redes sociales, la estructura del cerebro y la conectividad funcional.
ii) La relación entre las diversas propiedades de las redes sociales y las características del cerebro debe ser estudiada. Las posiciones y el potencial de las personas en las redes sociales se pueden medir de diversas maneras. Por ejemplo, en el estudio de las redes sociales y la estructura cerebral mencionado anteriormente, las redes sociales externas e internas se midieron por separado. No pudimos considerar la dirección de las redes sociales en este estudio ya que añadimos datos sobre las relaciones sociales entre los miembros de la red para obtener más variación en los puntajes del k-core, y para los cuales no había información disponible sobre la dirección. Cuando consideramos el tamaño de la red social interna y externa en lugar de nuestras medidas para el tamaño de la red, NBS aún no detectó ninguna diferencia significativa a nivel de componente por el tamaño de la red en ambas direcciones, mientras que las asociaciones a nivel de componente con la integración de red social controlando cualquier medida del tamaño de la red social. Estos hallazgos no excluyen la posibilidad de efectos de tamaño de red en la conectividad funcional, ya que son prematuros para determinar las rutas causales entre el tamaño de la red y la integración. Los estudios futuros podrán aclarar el proceso de evolución conjunta de las redes sociales y el cerebro.
iii) El objetivo final de los estudios de redes sociales del cerebro es identificar cómo estos procesos resultan en la función cognitiva y la salud de los adultos mayores. En una investigación en curso que utiliza datos de 4 años de los residentes en el mismo municipio con este estudio, se encontraron las asociaciones positivas entre las redes sociales integradas y los puntajes del MMSE. Aunque no se observaron asociaciones transversales entre las puntuaciones de MMSE y la conectividad funcional en este estudio, no está claro cómo la conectividad funcional actual afectará el cambio en las puntuaciones de MMSE y la aparición de enfermedades cerebrales en el futuro. Los datos longitudinales sobre la conectividad funcional permitirán revelar el mecanismo en el que las redes sociales se relacionan con la función cognitiva y la salud a través de la conectividad funcional en el cerebro.
Métodos
Participantes
Las muestras del estudio pertenecían a la tercera ola del Proyecto de Vida Social, Salud y Envejecimiento de Corea (KSHAP). KSHAP es un estudio de cohorte basado en la comunidad sobre salud y redes sociales de adultos mayores de diez aldeas en Township K, Ganghwa-gun, Incheon, Corea del Sur. La primera investigación se realizó entre diciembre de 2011 y marzo de 2012, dirigida a todos los residentes de 60 años o más y sus cónyuges en Township K. La encuesta y el examen de salud se realizaron en los hogares o centros comunitarios de los encuestados, lo que arrojó una tasa de respuesta de 94,65 % (814/860). En la 3ra ola, 591 adultos mayores participaron en la encuesta de seguimiento en febrero de 2014, y 195 de tres aldeas completaron otras pruebas de detección de trastornos neurocognitivos preclínicos en enero y febrero de 2015. Los criterios para el deterioro cognitivo significativo fueron los siguientes: 1) participantes que obtuvieron menos de 1.5 SD en el Mini Examen de estado mental para detección de demencia (MMSE-DS) 32, 2) aquellos que estaban en el percentil 5 en el Índice de memoria a largo plazo o en el Índice de memoria operativa en Escala de memoria anciana33 según la edad y Norma de educación especificada, y 3) Aquellos que tuvieron cambios cognitivos o conductuales significativos en el último año a partir de la entrevista semiestructurada de la Clasificación de Demencia Clínica (CDR) 34. Sesenta y ocho participantes que pasaron las pruebas de detección fueron sometidos a una resonancia magnética funcional en el Centro de Imágenes del cerebro de la Universidad Nacional de Seúl, y 3 fueron excluidos debido al movimiento excesivo de la exploración, la anormalidad neurológica y la confusión de la señal difusa, respectivamente. Después de excluir a un participante más que no completó la encuesta de redes sociales en la 3ra ola, se examinaron 64 observaciones de imágenes cerebrales funcionales y redes sociales en los análisis finales. El estudio fue aprobado y realizado de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Yonsei, y todos los participantes proporcionaron un consentimiento informado por escrito para el procedimiento de investigación.Conectividad funcional cerebral
Los datos de fMRI en estado de reposo se adquirieron en un escáner 3T Siemens Trio. Durante el examen, los participantes recibieron instrucciones de descansar en silencio con los ojos abiertos y no quedarse dormidos. Adquirimos 300 imágenes funcionales EPI contiguas (TR = 2000 ms, TE = 30 ms, FOV = 240 × 240 mm, FA = 79 °, tamaño del vóxel 3 × 3 × 3 mm, espacio = 1 mm, tiempo de adquisición = 10 minutos) . Con el fin de adquirir alta resolución espacial, las regiones cerebelosas se excluyeron en la adquisición. Se obtuvieron imágenes de eco de gradiente rápido (MPRAGE) preparadas magnéticamente y ponderadas en T1 (cortes sagitales, grosor de corte de 1 mm, TR = 2300 ms, TE = 2,36 m, FOV = 256 × 256 mm, FA = 9 °, tamaño de vóxel 1 × 1 × 1 mm³).El preprocesamiento y eliminación de imágenes se realizó utilizando el software SPM12 (Departamento de Bienvenido de Imaging Neuroscience, Institute of Neurology, Londres, RU) con la caja de herramientas conn 15 (http://www.nitrc.org/projects/conn) para el análisis de conectividad funcional. Las imágenes funcionales se corrigieron por el tiempo y el movimiento del corte. Las imágenes EPI se combaron en el espacio estándar MNI. Las imágenes se suavizaron con un núcleo gaussiano de 8 mm³ de ancho máximo medio. Se descartaron tres participantes con imágenes consecutivas de movimientos de cabeza estimados superiores a 5 mm. Además, las herramientas de detección de artefactos (https://www.nitrc.org/projects/artifact_detect/) se usaron para identificar imágenes atípicas de intensidad de señal y movimiento. Las imágenes con intensidad Z global> valor Z> 9 y movimiento> 2 mm se identificaron como imágenes atípicas (los escanes atípicos promediaron = 4.98, SD = 7.45). Los parámetros de movimiento estimados y las imágenes atípicas se usaron como covariables molestas en la regresión lineal de series de tiempo. Las imágenes potenciadas en T1 se segmentaron en materia gris, sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo y se combaron en el espacio estándar MNI. Las señales dentro de la materia blanca y la máscara CSF se regresaron para excluir la señal BOLD de la materia no gris. El filtrado temporal Band-pass (0.008-0.09) se aplicó para excluir la señal de ruido fisiológico. Para cada sujeto, las series temporales medias se extrajeron promediando todos los vóxeles que componen cada región para cada punto de tiempo desde 90 ROI corticales, subcorticales, excluidas las regiones cerebelosas del atlas13 de etiquetado automático anatómico (AAL). Se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson entre cada par de regiones y se transformaron en puntuaciones Z de Fisher. Finalmente, se construyeron 64 matrices de conectividad funcional individuales que contienen (90 × (90-1)) / 2 = 4.005 pares de valores de conectividad funcional. Para la verificación de robustez, realizamos los análisis complementarios utilizando matrices de conectividad del atlas probabilístico de Harvard-Oxford (105 ROIs excluyendo el cerebelo) 14 y el atlas de Dosenbach (142 ROIs excluyendo el cerebelo) 15.
Redes sociales
Las variables de redes sociales se crearon con la red completa de la 3ª oleada de KSHAP. Los encuestados enumeraron a los miembros de su red social (un cónyuge, si corresponde, hasta cinco personas que con mayor frecuencia discutieron preocupaciones importantes en los últimos 12 meses, y una persona muy importante, si la hay) con la información sobre nombres reales, sexo, residencia, frecuencia de contacto con miembros de la red (día / año) y frecuencia de contacto entre cada par de miembros de la red10. Para combinar estas redes centradas en los encuestados como una red completa de Township K, las mismas personas que aparecieron en diferentes redes de encuestados se identificaron con base en los siguientes criterios: 1) los que no estaban casados con los encuestados de la encuesta de tercera ola y la vida fuera de Township K se excluyó, 2) al menos dos de cada tres caracteres coreanos en sus nombres coinciden, 3) su sexo era el mismo, 4) su diferencia de edad era menos de cinco años, y 5) sus direcciones pertenecían a el mismo pueblo A partir de este proceso, identificamos 830 individuos únicos en Township K. Se supuso que existían conexiones sociales entre esos individuos si tenían una frecuencia tan frecuente como la mediana (182.5 días por año) o un contacto más frecuente. Finalmente, construimos la red completa de 830 nodos y 1,879 conexiones sociales no dirigidas. El tamaño de la red social y la integración de redes sociales se calcularon usando Pajek.Análisis estadístico
Se realizaron dos tipos de análisis estadísticos. Primero, examinamos la relación entre las redes sociales y la diferencia de nivel de pareja en el cerebro. Examinamos 4.005 modelos lineales generalizados (GLM) separados que predicen la conectividad cerebral entre cada par de 90 ROI con cuatro predictores principales (edad, años de educación, tamaño de red social, integración de redes sociales) y covariables (género, puntaje MMSE). Consideramos tanto una forma continua como una binaria (dividida en la mediana,> 3) de la integración de redes sociales, mientras que solo la forma continua se incluyó en los modelos cuando se probaron otros predictores principales. Además, identificamos pares de ROI cuya conectividad funcional tenía fuertes asociaciones con cada predictor principal basado en tres umbrales diferentes (p <0.01, p <0.005 yp <0.001), y exploramos la distribución por distancia euclidiana entre los ROI dentro de cada par. La distancia se dividió por la distancia máxima en el cerebro y se normalizó dentro de un rango de 0 a 1.En segundo lugar, probamos si las redes sociales estaban asociadas con la diferencia de nivel de componente en la conectividad utilizando Estadísticas basadas en la red (NBS) 12. Dado que las pruebas de nivel de pareja solo se refieren a la relación entre cada par de ROI y los predictores, es difícil captar cómo estas parejas hacen una diferencia colectiva en la conectividad del cerebro, y qué tan grande es esta diferencia. NBS se propuso proporcionar estadísticas para una variación colectiva y realizar una prueba basada en simulación que controla fuertemente la tasa de error familiar a partir de análisis univariantes de masa de ROI cerebrales. En lugar de estadísticas basadas en voxel basadas en un conjunto de voxels vecinos físicamente, NBS adopta un componente de red de ROI funcionalmente conectados y prueba las hipótesis de acuerdo con los siguientes procedimientos. i) Los componentes de red se identifican a partir de pares de ROI seleccionados por pruebas de nivel de par. Si considera cada par de ROI seleccionado como una conexión, podría encontrar componentes de ROI cuyos miembros están directa o indirectamente conectados dentro del componente y separados del exterior. Dado que consideramos cinco predictores principales (incluidas las dos formas de integración de redes sociales) y tres umbrales diferentes (p <0.01, p <0.005 yp <0.001), podríamos identificar 5 × 3 = 15 conjuntos diferentes de pares de ROI y red componentes para cada predictor y umbral. Por ejemplo, si obtiene cuatro pares de ROI [(1, 2), (1, 4), (3, 4), (5, 6)] a partir de pruebas de nivel de par en la integración de redes sociales con un umbral de p < 0.01, puede identificar dos componentes A (1, 2, 3, 4) y B (5, 6). ii) NBS detecta el componente más grande basado en la extensión (el número de pares de ROI) o la intensidad (la medida ponderada por la fuerza de las asociaciones: la intensidad se mide por la diferencia entre la estadística T de la prueba de nivel de pares y el valor crítico para el umbral) de los componentes. En el ejemplo anterior, supongamos que las estadísticas T para redes sociales integradas de las cuatro pruebas de nivel de pareja son las mismas que 4, y el valor crítico para p <0.01 es 2.7 (57 grados de libertad, prueba de dos colas) . Entonces, el alcance de A es 3 [(1, 2), (1, 4), (3, 4)], y la intensidad es 3 × (4 - 2.7) = 3.9. Como la extensión (1) e intensidad (1.3) de B son menores que las de A, A sería el componente más grande en este caso. Si bien el NBS puede identificar los componentes más grandes cuando se usan dos criterios diferentes de extensión e intensidad, no se encontraron casos de este tipo en este estudio. iii) NBS prueba las hipótesis comparando la extensión (o intensidad) del componente más grande con redes cerebrales simuladas. Como teníamos dos estadísticas (extensión o intensidad) para 15 conjuntos de pares de ROI y componentes, informamos 30 resultados diferentes de las pruebas de NBS. Los valores P se calculan a partir de la tasa de casos en los que las redes cerebrales empíricas tienen mayor alcance o intensidad que las redes simuladas. En este estudio, probamos las hipótesis al nivel de p <0.05 utilizando 5.000 matrices cerebrales simuladas. Para diferenciar los valores de p utilizados en los umbrales de los componentes de aquellos en las pruebas de NBS, usamos la notación p para el criterio de umbral y p NBS para las pruebas de NBS. Los componentes se visualizaron utilizando BrainNet Viewer35. Para una comprensión más clara de la estructura de conectividad, presentamos i) una figura para toda la conectividad de cada componente y ocho figuras separadas para la conectividad regional de los lóbulos frontal / temporal / parietal / occipital izquierda / derecha, y ii) gráficos de red adicionales basados en el algoritmo Kamada-Kawai16 en el suplemento en línea. También presentamos los diagramas de dispersión que mostraron distribuciones bivariadas entre la conectividad funcional media de los componentes y los principales predictores, y las líneas de tendencia de los análisis de regresión MCO que predicen la conectividad media de los componentes detectados por el NBS con las covariables. Al considerar una forma binaria de integración de redes sociales, presentamos recuadros rojos con tres barras horizontales que representan los percentiles 5º, 50º y 95º de conectividad funcional media, y puntos rojos para los puntajes pronosticados de conectividad funcional media de análisis de regresión MCO después de controlar otras covariables. Para aliviar los efectos de las observaciones influyentes, excluimos los valores atípicos y volvimos a examinar los modelos de regresión OLS. Los valores atípicos fueron detectados por |DFBETA|>2/ (en este estudio, 2/ = 2/ = 0.25) 17. DFBETA se calcula por la diferencia entre el coeficiente de todas las observaciones y el coeficiente que excluye la i-ésima observación, escalado por el error estándar del coeficiente original.
Referencias
1. Barnes, L. L., De Leon, C. M., Wilson, R. S., Bienias, J. L. & Evans, D. A. Social resources and cognitive decline in a population of older African Americans and whites. Neurology 63, 2322–2326 (2004). CAS Article PubMed
2. Holtzman, R. E. et al. Social network characteristics and cognition in middle-aged and older adults. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci59, 278–284 (2004). Article
3. Béland, F., Zunzunegui, M., Alvarado, B., Otero, A. & del Ser, T. Trajectories of cognitive decline and social relations. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 60, 320–330 (2005). Article
4. Ertel, K. A., Glymour, M. M. & Berkman, L. F. Effects of social integration on preserving memory function in a nationally representative US elderly population. Am J Public Health 98, 1215–1220 (2008). Article PubMed PubMed Central
5. Stern, Y. What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve concept. J Int Neuropsychol Soc 8, 448–460 (2002). Article PubMed
6. Swaab, D. Brain aging and Alzheimer’s disease,“wear and tear” versus “use it or lose it”. Neurobiol Aging 12, 317–324 (1991). CAS Article PubMed
7. Tomasi, D. & Volkow, N. D. Aging and functional brain networks. Mol Psychiatry 17, 549–558 (2012). Article
8. Sala-Llonch, R. et al. Changes in whole-brain functional networks and memory performance in aging. Neurobiol Aging 35, 2193–2202 (2014). Article PubMed
9. Marques, P., Soares, J. M., Magalhães, R., Santos, N. C. & Sousa, N. The Bounds Of Education In The Human Brain Connectome. Sci Rep 5, 12812, doi:10.1038/srep12812 (2015). ADS CAS Article PubMed PubMed Central
10. Youm, Y. et al. Social network properties and self-rated health in later life: comparisons from the Korean social life, health, and aging project and the national social life, health and aging project. BMC Geriatr 14, 102, doi:10.1186/1471-2318-14-102 (2014). Article PubMed PubMed Central
11. Wasserman, S. Social network analysis: Methods and applications. (Cambridge university press, 1994).
12. Zalesky, A., Fornito, A. & Bullmore, E. T. Network-based statistic: identifying differences in brain networks. Neuroimage 53, 1197–1207 (2010). Article PubMed
13. Tzourio-Mazoyer, N. et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. Neuroimage 15, 273–289 (2002). CAS Article PubMed
14. Smith, S. M. et al. Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. Neuroimage 23, S208–S219 (2004). Article PubMed
15. Dosenbach, N. U. et al. Prediction of individual brain maturity using fMRI. Science 329, 1358–1361 (2010). ADS CAS Article PubMed PubMed Central
16. Kamada, T. & Kawai, S. An algorithm for drawing general undirected graphs. Inform Process Lett 31, 7–15 (1989). MathSciNet Article MATH
17. Belsley, D. A., Kuh, E. & Welsch, R. E. Regression Diagnostics: Identifying Influential Data and Sources of Collinearity. (Wiley, 1980).
18. Watts, D. J. & Strogatz, S. H. Collective dynamics of ‘small-world’networks. Nature 393, 440–442 (1998). ADS CAS Article PubMed
19. Stam, C., Jones, B., Nolte, G., Breakspear, M. & Scheltens, P. Small-world networks and functional connectivity in Alzheimer’s disease. Cereb Cortex 17, 92–99 (2007). CAS Article PubMed
20. Sanz-Arigita, E. J. et al. Loss of ‘small-world’networks in Alzheimer’s disease: graph analysis of FMRI resting-state functional connectivity. PLoS One 5, e13788, doi:10.1371/journal.pone.0013788 (2010). ADS Article PubMed PubMed Central
21. Wang, K. et al. Altered functional connectivity in early Alzheimer’s disease: a resting‐state fMRI study. Hum Brain Mapp 28, 967–978 (2007). Article PubMed
22. Achard, S. & Bullmore, E. Efficiency and cost of economical brain functional networks. PLoS Comput Biol 3, e17, doi:10.1371/journal.pcbi.0030017 (2007). ADS Article PubMed PubMed Central
23. Kim, J., Chey, J., Kim, S. & Kim, H. The effect of education on regional brain metabolism and its functional connectivity in an aged population utilizing positron emission tomography. Neurosci Res 94, 50–61 (2015). Article PubMed
24. Honey, C. et al. Predicting human resting-state functional connectivity from structural connectivity. Proc Natl Acad Sci 106, 2035–2040 (2009). ADS CAS Article PubMed PubMed Central
25. Sapolsky, R. M., Romero, L. M. & Munck, A. U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr Rev 21, 55–89 (2000). CAS PubMed
26. McEwen, B. S., Nasca, C. & Gray, J. D. Stress effects on neuronal structure: hippocampus, amygdala, and prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 41, 3–23 (2016). CAS Article PubMed
27. Molesworth, T., Sheu, L. K., Cohen, S., Gianaros, P. J. & Verstynen, T. D. Social network diversity and white matter microstructural integrity in humans. Soc Cogn Affect Neurosci 10, 1169–1176 (2015). Article PubMed PubMed Central
28. Cobb, S. Social support as a moderator of life stress. Psychosom Med 38, 300–314 (1976). CAS
Article PubMed
29. Kwak, S., Joo, W., Youm, Y. & Chey, J. Orbitofrontal cortex volume is associated with in-degree social network size among older adults. Working paper (2017).
30. Bickart, K. C., Dickerson, B. C. & Barrett, L. F. The amygdala as a hub in brain networks that support social life. Neuropsychologia63, 235–248 (2014). Article PubMed PubMed Central
31. Kensinger, E. A. & Gutchess, A. H. Cognitive aging in a social and affective context: Advances over the past 50 years. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 72, 61–70 (2017). Article PubMed
32. Han, J. W. et al. A Normative Study of the Mini-Mental State Examination for Dementia Screening (MMSE-DS) and Its Short form(SMMSE-DS) in the Korean Elderly. J Korean Geriatr Psychiatry 14, 27–37 (2010).
33. Chey, J. Elderly memory disorder scale. (Hakjisa, 2007).
34. Morris, J. C. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology 43, 2412–2414 (1993). CAS Article PubMed
35. Xia, M., Wang, J. & He, Y. BrainNet Viewer: a network visualization tool for human brain connectomics. PLoS One 8, e68910, doi:10.1371/journal.pone.0068910 (2013).
No hay comentarios:
Publicar un comentario