viernes, 30 de enero de 2015

Co-presencia de enfermedades: Las redes y la medicina

Redes revelan las conexiones de enfermedades
Enormes bases de datos de registros médicos han comenzado a revelar los errores biológicos ocultos que nos enferman.


Mapas de la red revelan conexiones moleculares ocultos entre las enfermedades dispares.
Agar Vardimon / Happy Fish Red para Quanta Revista


Por: Veronique Greenwood - Quanta Magazine

Stefan Thurner es un físico, no un biólogo. Pero no hace mucho tiempo, la cámara de compensación nacional de seguro médico austríaco pidió Thurner y sus colegas en la Universidad de Medicina de Viena para examinar algunos datos de ellos. Los datos, que resultó, fueron las reclamaciones médicas registros anónimos - cada diagnóstico realizado, cada tratamiento dado - de la mayoría de la nación, que cuenta con unos 8 millones de personas. La pregunta era si el mismo nivel de atención podría continuar si, como había ocurrido recientemente en Grecia, un tercio de la financiación se evaporó. Pero Thurner pensó que había otras cuestiones, más profundos que los datos podrían responder también.

En un artículo reciente en el New Journal of Physics, Thurner y sus colegas Peter Klimek y Anna Chmiel comenzaron observando la prevalencia de 1.055 enfermedades en la población general. Corrieron los análisis estadísticos para descubrir el riesgo de tener dos enfermedades juntas, identificar pares de enfermedades para las que el porcentaje de personas que tenían tanto fue mayor de lo que cabría esperar si las enfermedades estaban correlacionadas - en otras palabras, un paciente que tenía una enfermedad era más probable que la persona promedio para tener la otra. Ellos aplicaron correcciones estadísticas para reducir el riesgo de dibujo falsas conexiones entre enfermedades muy raras y muy comunes, como los errores en el diagnóstico conseguirán magnificado en dicho análisis. Finalmente, el equipo mostrará sus resultados como una red en la que las enfermedades son nodos que se conectan entre sí cuando tienden a ocurrir juntas.

El estilo de análisis ha descubierto algunos enlaces inesperados. En otro artículo, publicado en el sitio arxiv.org preprint científica, el equipo de Thurner confirmó una conexión polémica entre la diabetes y la enfermedad de Parkinson, así como los patrones únicos en el momento oportuno de los diabéticos desarrollan presión arterial alta. El documento en el New Journal of Physics genera conexiones adicionales que esperan investigar más a fondo.

Finalmente, Thurner y un creciente número de otros investigadores esperan usar estas redes de enfermedades para generar hipótesis acerca de cómo operan las enfermedades a nivel molecular. "¿Es esta enfermedad causada por un gen?", Dijo Thurner. "¿Está causada por un defecto en la red metabólica? ¿Se debe a cosas ambientales que afectan a ciertos genes? Cosas como esta. Este es el objetivo ".

Stefan Thurner analizaron los
registros médicos
anonimizados de toda Austria. 
Universidad Médica
de Viena / Matern
El trabajo está siendo impulsado por la comprensión de que las enfermedades, tal como se define en la medicina, suenan como entidades ordenadas, distintas, pero son más desordenado en la realidad. Enfermedades tienden a ser definidos por sus síntomas. Pero las raíces moleculares de una enfermedad pueden tener efectos biológicos que van mucho más allá de nuestra comprensión actual. Ciertas enfermedades tienden a seguir a otros o tienen altas tasas de comorbilidad, y aunque no está claro por qué, tal vez sea porque surgen de defectos biológicos relacionados.

"La idea es, las conexiones a nivel celular queda amplificado a nivel de población, y que emerge como comorbilidad", dijo Albert-László Barabási, físico de la Universidad del Noreste, que ha publicado varios trabajos emblemáticos en esta área, incluyendo un artículo de 2009 en PLoS Computational Biology que ayudó a inspirar Thurner, así como una revisión de 2011 del campo en Nature Reviews Genetics. Utilizando una red enfermedad, un investigador podría sugerir que los biólogos buscan nuevos genes de enfermedades comunes entre las enfermedades de uno y dos, por ejemplo, donde parece que hay una fuerte conexión.

Los biólogos suelen buscar las conexiones genéticas mediante el uso de estudios de asociación del genoma, que estadísticamente se asocian marcadores genéticos con la enfermedad. Pero en la Escuela de Medicina de Harvard, otro equipo de investigación está tratando de encontrar las mismas conexiones de mapeo de las redes de un tipo muy diferente: las redes moleculares en el trabajo en una celda.

Redes de vida

El interior de una célula hierve de actividad, como moléculas pequeñas, enormes proteínas y las hebras de ADN de lavado alrededor de la otra en sus quehaceres. El negocio de cada actor es un conjunto de otros actores - una proteína, por ejemplo, podría cortar pedazos fuera de otras proteínas, moléculas de ferry alrededor, o poner en marcha la fabricación de ADN. Toma sus señales de otros actores, que pueden hacer que funcione más rápido o más despacio o enviarlo a regiones distantes donde se necesita.

El funcionamiento de la célula puede tomar un carácter muy diferente si ni un solo miembro de esta red social molecular comienza a comportarse de manera extraña. En poco tiempo, el efecto dominó hacia el exterior de la falla inicial, causando problemas - enfermedad - en el nivel del organismo. Una enfermedad es en cierto sentido, sólo una expresión de la dinámica subyacente de esta estructura social. Thurner espera que sus redes de enfermedades con el tiempo pueden ayudar a descubrir algunos de estos defectos.

Y es aquí al final sub-microscópica de las cosas que Joseph Loscalzo, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard y colaborador de largo plazo de Barabási de, es el mapeo de su propia red. Él y su equipo de inicio espigando datos de numerosas bases de datos en la que las proteínas interactúan entre sí y cómo. Luego, utilizando un modelo de computadora, que esbozan la red social dentro de una celda de media, que conecta los distintos genes y proteínas entre sí si llegan a interactuar. El equipo de Loscalzo ha construido un diagrama con 13.460 nodos de proteínas y 141.296 enlaces. (Estas interacciones probablemente representan sólo alrededor del 20 al 25 por ciento del total, Loscalzo dice, pero es un comienzo.) A continuación, se aíslan sólo los nodos que han sido estadísticamente vinculados a una determinada enfermedad. Ellos llaman a este conjunto de nodos del módulo enfermedad.


Una red de enfermedad humana traza las conexiones entre las enfermedades - si los pacientes que tienen una enfermedad tienden a tener también otro, los dos nodos de enfermedades están conectados. Olena Shmahalo / Quanta Magazine; fuente: Albert-László Barabási

Una red enfermedad humana traza conexiones entre las enfermedades - si los pacientes que tienen una enfermedad tienden a tener también otro, los dos nodos de enfermedades están conectados.
Un módulo de la enfermedad que han estudiado es la hipertensión pulmonar - la presión arterial alta en los pulmones, lo que puede causar insuficiencia cardíaca. Se miraron todas las vías moleculares que los estudios de asociación del genoma sugerían estaban involucrados. Luego estudiaron qué vías se vuelven más activos en modelos animales y en pacientes con hipertensión pulmonar bajo estrés. Su módulo de la enfermedad reveló que dos proteínas previamente vinculados a algunas formas de la enfermedad eran parte de la misma vía molecular y que trabajan juntos para causar errores en la proliferación celular, lo que puede estar relacionado con los síntomas de la enfermedad. Los investigadores publicaron sus hallazgos en la revista Pulmonary Circulation.

Otro módulo mira a la diabetes tipo 2. Los investigadores han relacionado la diabetes a alrededor de 200 lugares en el genoma a través de estudios de asociación del genoma. "Los primeros 18 o así de ellos son muy significativas, pero el último 182 o lo son sólo en el margen," dijo Loscalzo. Pero en el módulo de la enfermedad, estaba claro que algunos de esos 182 genes eran altamente concentradores conectados en la red social, un estado de cosas que un estudio de asociación del genoma solo no está equipado para revelar. "Hemos explorado tres de aquellos [genes] ahora, y ellos destacamos vías que habían creído periféricamente estar asociados con la diabetes pero nunca demostrado de ninguna manera cuidadosa", dijo.

Combinando redes moleculares de Loscalzo con Thurner y redes de enfermedades de Barabási ayudaría a crear un puente entre correlación y el mecanismo. Si las enfermedades comórbidas comparten redes moleculares superpuestos, los investigadores podrían utilizar las redes para comprender los mecanismos bioquímicos detrás de ellos. Estos dos tipos de redes, muy diferentes en la forma en que se construyen, están unidos sólo por la idea de que los datos pueden revelar conexiones que de otra forma pasarían inadvertidos. Pero juntos estas redes tienen el potencial de abrir nuevas puertas en el estudio de la enfermedad.

"Una vez que usted dibuja una red, que está dibujando hipótesis sobre un pedazo de papel", dijo Thurner. "Usted está diciendo, 'Wow, mira, yo no sabía que estas dos cosas estaban relacionados. ¿Por qué podría ser? ¿O es sólo que nuestro umbral estadístico no patear a cabo? '"En el análisis de redes, primero validar su análisis comprobando que recrea las conexiones que la gente ya se han identificado en cualquier sistema que se está estudiando. Después de eso, dijo Thurner, "los que no existían antes, esos son nuevas hipótesis. A continuación, el trabajo comienza realmente ".

Vale la pena recordar que ambas técnicas son todavía relativamente nuevo. Loscalzo puede desgranar formas en que sus resultados podrían ser defectuoso - el carácter incompleto extenso de los datos sobre las interacciones proteína-proteína es una preocupación importante, pero también lo son los métodos utilizados para recopilar los datos, que son el mejor momento posible, pero lejos de ser perfecto. Y Thurner y sus estudiantes todavía están reuniendo colaboradores en la biología que puede poner a prueba sus hipótesis. Después de que se publicaron sus primeros resultados a partir de la base de datos de hace un par de años, dijo Thurner irónicamente, "nosotros pensamos que habría un centenar de personas que se sientan en nuestra oficina", mirando a colaborar. Hasta ahora, la respuesta ha sido más de un hilo.

"No es indiscutible", dijo Andrey Rzhetsky, profesor de genética en la Universidad de Chicago con una formación en biología matemática que ha publicado en las redes de comorbilidad. "Algunas personas se sienten muy fuertemente sobre los conjuntos de datos grandes - casi hasta el punto de rechazo fanático de aceptar los resultados de análisis a gran escala". El argumento, explica, es que hay sesgos desconocidos en grandes conjuntos de datos. En el caso de bases de datos como de Thurner, estos sesgos se derivan de las diferentes formas médicos entran información en registros médicos, la forma en la etnicidad se tiene en cuenta, y así sucesivamente. Rzhetsky reconoce el peligro de sesgos, pero considera que no eliminan la utilidad de los datos, siempre y cuando los investigadores son cuidadosos con sus interpretaciones. "Yo creo que es la dirección para el futuro, pero es lejos de ser un problema resuelto", dijo. Estaba intrigado por el artículo en el New Journal of Physics. "El modelo es muy simple, pero la dirección es grande", escribió en un correo electrónico.

Loscalzo es consciente del escrutinio de sus colegas. "Cuando doy charlas sobre medicina de la red", dijo, "He recibido tres tipos de respuestas. En un extremo del espectro son generalmente los jóvenes ... que dicen que esto es una gran idea, yo no había pensado en esto antes. ... En el otro extremo del espectro, tengo gente de mi edad o más que decir: '¿Qué estás hablando? Soy miembro de la Academia Nacional y que todo está basado en la biología reduccionista, yo no voy a cambiar mi estrategia. "Luego, a mediados tienes este amplio grupo de personas que tienen un sano escepticismo y que quieren allí a ser una especie de prueba de que estas nociones nos pueden dar nuevas ideas. Y eso es lo que hemos estado trabajando ".



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