Modelado de dinámicas de enfermedades infecciosas

Modelado de dinámicas de enfermedades infecciosas

Sarah Cobey


Science  15 de mayo de 2020:
Vol. 368, número 6492, págs. 713-714
DOI: 10.1126/science.abb5659



La aparición del síndrome respiratorio agudo severo – coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha ofrecido al mundo un curso intensivo en epidemiología moderna, comenzando con lecciones sobre detección de casos y crecimiento exponencial. También ha recordado a los científicos los desafíos de comunicarse efectivamente durante la incertidumbre. La pandemia actual no tiene paralelo en la historia moderna, pero el nuevo virus sigue reglas comunes a otros patógenos. Los principios derivados de las infecciones por el virus de la influenza y otras enfermedades infecciosas ofrecen confianza para dos predicciones: el SARS-CoV-2 probablemente haya llegado para quedarse, y la alta tasa de transmisión continuará forzando una elección entre infección generalizada y trastornos sociales, al menos hasta que una vacuna está disponible. La dificultad de esta elección se amplifica por la incertidumbre, común a otros patógenos respiratorios, sobre los factores que impulsan la transmisión. Esta pandemia presenta una oportunidad más amplia para interrogar cómo manejar los patógenos.

La historia moderna está plagada de pandemias que han dado forma al estudio de las enfermedades infecciosas. En los últimos 200 años, al menos siete oleadas de cólera, cuatro nuevas cepas del virus de la influenza, la tuberculosis y el VIH se han extendido por todo el mundo y matado al menos a 100 millones de personas. Prácticamente todas las enfermedades transmisibles continúan evolucionando y transmitiéndose a nivel mundial una vez establecidas, borrando los límites conceptuales entre una pandemia y una temporada de gripe particularmente mala. Más de un siglo estudiando el tamaño y el momento de los brotes, incluidas las intervenciones que son efectivas para detenerlos, ha dado lugar a una teoría cuantitativa y parcialmente predictiva bien fundada de la dinámica de las enfermedades infecciosas.

Una epidemia se extingue cuando una infección promedio ya no puede reproducirse. Esto ocurre cuando una gran fracción de los contactos de un huésped infectado son inmunes. Este umbral, entre donde una infección puede y no puede reproducirse, define la fracción de la población requerida para la inmunidad del rebaño. Se puede calcular con precisión si la epidemiología del patógeno es bien conocida y se utiliza para guiar las estrategias de vacunación. La inmunidad del rebaño se ve constantemente erosionada por los nacimientos de nuevos hospedadores susceptibles y, a veces, por la disminución de la inmunidad en los hospedadores previamente infectados. Todavía no se conoce la durabilidad de la inmunidad al SARS-CoV-2, pero los nacimientos promoverán la supervivencia del virus. Por lo tanto, al igual que otros patógenos transmisibles, es probable que el SARS-CoV-2 circule en los humanos durante muchos años.

Si es lo suficientemente rápido y generalizado, la disminución de la disponibilidad de individuos susceptibles o la tasa de transmisión pueden provocar la extinción de los patógenos. Por ejemplo, en 1957 y 1968, las cepas residentes del virus de la influenza estacional se extinguieron porque la inmunidad cruzada entre estas cepas y las cepas pandémicas emergentes redujo el número de individuos susceptibles (1). Cuatro linajes de coronavirus ya circulan en humanos. Las diferencias genéticas entre estos virus y el SARS-CoV-2 y su rápida propagación sugieren que no compiten entre sí por hospedadores susceptibles, en contraste con el virus de la influenza. Las intervenciones actuales, como el distanciamiento social, tienen como objetivo reducir la transmisión del SARS-CoV-2. El comportamiento humano puede tener efectos sutiles y obvios en la transmisión. Por ejemplo, el horario de vacaciones escolares, que modula los contactos entre niños susceptibles e infectados, influyó en el momento de las epidemias históricas de sarampión en Inglaterra y Gales (2).

Los esfuerzos regionales para impulsar la extinción del SARS-CoV-2 pueden no tener éxito a largo plazo debido a factores estacionales que influyen en la susceptibilidad o la transmisión. Los virus de la influenza fluyen de las regiones tropicales a las templadas y regresan en el invierno respectivo de cada hemisferio. Dentro de las poblaciones tropicales y subtropicales, los virus de la influenza se mueven de manera menos predecible entre las ciudades y pueblos interconectados (3). Estas dinámicas desincronizadas limitan las oportunidades para la disminución de la población mundial. El SARS-CoV-2 y el virus de la influenza son epidemiológicamente similares en que ambos son altamente transmisibles por vía respiratoria, ambos causan infecciones agudas, y ambos infectan y son transmitidos por adultos. Esto sugiere que, en ausencia de intervenciones generalizadas, cuidadosamente coordinadas y altamente efectivas para detener la transmisión del SARS-CoV-2, el virus podría persistir a través de patrones migratorios similares, suponiendo que esté influenciado por fuerzas estacionales similares.

Esta suposición es provisional porque exactamente por qué la mayoría de los patógenos respiratorios exhiben picos de prevalencia en el invierno de las regiones templadas es un enigma de larga data. Los experimentos en hurones mostraron que una humedad absoluta más baja aumenta las tasas de transmisión del virus de la influenza, y los experimentos recientes mostraron que una mayor humedad mejora la eliminación inmunológica del virus de la influenza en los pulmones de los ratones (4, 5). Pero aunque las caídas en la temperatura y la humedad están correlacionadas con el inicio de las temporadas de influenza en los Estados Unidos (6), las epidemias anuales de influenza estacional a menudo comienzan en el sureste húmedo de los Estados Unidos, no en el norte más frío y seco. No existe evidencia clara que sugiera una menor incidencia de infección por el virus de la influenza en las poblaciones tropicales en comparación con las templadas. Desenredar el medio ambiente de los impulsores inmunes endógenos de la dinámica de las enfermedades infecciosas ha sido un desafío estadístico de larga data (7).

La propagación temprana del SARS-CoV-2 ha revelado información crítica sobre el tamaño potencial de la pandemia, si se le permitiera crecer sin control. Esta información tiene bases matemáticas desarrolladas a partir del modelado de otras enfermedades infecciosas (ver la figura). El número total de personas infectadas en una población está determinado por el número reproductivo intrínseco, R0. Este número es el número esperado de casos secundarios causados ​​por un caso índice en una población de otra manera susceptible. De manera equivalente, R0 puede expresarse como la tasa de transmisión dividida por la tasa a la que las personas se recuperan o mueren. Es más preciso describir R0 en referencia a un patógeno y una población huésped, porque el número está parcialmente bajo control del huésped. También determina en parte la prevalencia promedio a largo plazo en la población, suponiendo que los nuevos individuos susceptibles eviten que la enfermedad desaparezca. A medida que progresa una epidemia y parte de la población se vuelve inmune, el número promedio de casos secundarios causados ​​por un individuo infectado se denomina número reproductivo efectivo, Rt.

Por lo tanto, hay dos razones principales para reducir las tasas de transmisión de SARS-CoV-2. En poblaciones con acceso a atención médica avanzada, reducir la tasa de transmisión puede disminuir la mortalidad al aumentar la fracción de casos graves que reciben tratamientos, como la ventilación mecánica. Las intervenciones que reducen la transmisión también reducen el número total de personas que se infectan. Como advierte un informe reciente (8), las intervenciones dramáticas para reducir la Rt podrían no cambiar sustancialmente el número total de infecciones a largo plazo si el comportamiento luego vuelve a la normalidad. Por lo tanto, las reducciones en la transmisión deben mantenerse para disminuir la fracción de la población que se infecta. Los altos costos de las intervenciones actuales subrayan la necesidad de identificar rápidamente las medidas más útiles para reducir la transmisión hasta que se pueda aumentar la capacidad de atención médica y aumentar la inmunidad mediante la vacunación.

Comparar las intervenciones de las poblaciones con la gravedad de sus epidemias es una forma de aprender qué funciona. Las comparaciones de las respuestas de las ciudades de EE. UU. A la primera ola de la pandemia de influenza H1N1 de 1918 demostraron que el distanciamiento social, incluidas las decisiones tempranas de cerrar escuelas, teatros e iglesias, redujo la prevalencia y la mortalidad (9, 10). Del mismo modo, se observan grandes diferencias en el nivel de control del SARS-CoV-2 entre países y pueden ser atribuibles a diferencias en las pruebas de diagnóstico, localización de contactos, aislamiento de individuos infectados y restricciones de movimiento. La prueba de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2, un marcador de infección, en muestras de sangre proporcionará una confirmación importante de la verdadera cantidad de personas infectadas en diferentes áreas y puede mejorar las estimaciones de los efectos de las intervenciones y la posible cantidad de casos futuros.

Los modelos matemáticos y las pandemias históricas de influenza brindan una advertencia sobre la comparación de los efectos de las intervenciones en diferentes poblaciones. Una disminución rápida en los casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) o una pequeña epidemia de primavera podría tomarse como evidencia de que las intervenciones han sido especialmente efectivas o de que se ha logrado la inmunidad del rebaño (11). Pero los modelos simples muestran que la dinámica epidémica se vuelve profundamente poco intuitiva cuando hay una variación estacional en la susceptibilidad o la transmisión, y especialmente cuando hay movimiento entre las poblaciones (11). Para el SARS-CoV-2, como el virus de la influenza, la forma de la variación estacional es incierta. Las correlaciones lineales podrían conducir a inferencias causales espurias sobre qué intervenciones funcionan mejor y no deben ser sobreinterpretadas. Las pandemias de influenza anteriores demostraron variabilidad regional en el número, el momento y la gravedad de sus ondas pandémicas (1, 12). Las diferencias entre las poblaciones en su inmunidad preexistente y los factores estacionales podrían haber contribuido a esta variación, incluso antes de que se tengan en cuenta las intervenciones. Dichas diferencias también advierten contra las comparaciones directas entre pandemias anteriores y la pandemia SARS-CoV-2, sin las matemáticas como intermediario.


Tamaño potencial de pandemia e inmunidad colectiva
La fracción de la población que se infecta con una enfermedad transmisible en un modelo epidémico simple aumenta de forma no lineal con el número reproductivo intrínseco, R0, y excederá el umbral para la inmunidad del rebaño. R0 es el número esperado de casos causados por un caso índice. Las intervenciones pueden reducir R0, la fracción total de la población infectada y el umbral para la inmunidad del rebaño. 


Dada la incertidumbre en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 y la alta certeza en su virulencia, es comprensible que las respuestas tempranas se hayan basado en intervenciones contundentes, como prohibiciones de movimiento y cierres, para salvar vidas. El desafío científico ahora es identificar, a través de inferencia y simulación, medidas que podrían proporcionar una protección tan buena o mejor con un menor costo social. La efectividad de las medidas de control dirigidas, menos disruptivas socialmente, depende de manera crítica de los parámetros biológicos del patógeno (13). Contener el coronavirus del SARS en 2003 requirió un seguimiento intensivo de contactos coordinado por varios países. Finalmente, se identificaron 8098 casos, que probablemente representaban a la mayoría de las personas infectadas con el virus. El control fue factible porque el inicio de la infecciosidad coincidió con el inicio de los síntomas, que fueron consistentemente severos. Con el SARS-CoV-2, la transmisión puede ocurrir antes de que se desarrollen los síntomas, y los perfiles de los síntomas son heterogéneos. La transmisión asintomática y presintomática sustancial hace que las intervenciones basadas en la contención, especialmente aquellas que dependen del reconocimiento de síntomas tempranos o pruebas limitadas, sean más desafiantes y potencialmente inviables.

Una tarea complementaria y urgente es identificar si alguna de las subpoblaciones o entornos contribuyen de manera desproporcionada a la transmisión y dirigirles intervenciones. Por ejemplo, los niños en edad escolar tienden a conducir la transmisión del virus de la influenza en las comunidades, aunque están subrepresentados entre los casos clínicos graves y las muertes (14). Las intervenciones para reducir las infecciones por el virus de la influenza en niños han producido efectos desproporcionados en la reducción de infecciones en adultos. Identificar oportunidades para aumentar los efectos indirectos de las intervenciones es particularmente importante si algunas, como la vacunación, son menos efectivas o no están disponibles en poblaciones vulnerables (por ejemplo, mayores). Los estudios serológicos a nivel de la población para estimar infecciones pasadas, acompañados de estudios en el hogar para medir la duración y la cantidad de eliminación viral en diferentes personas, pueden ayudar a identificar las poblaciones correspondientes para el SARS-CoV-2. Estas poblaciones podrían cambiar con el tiempo si la inmunidad al virus es duradera.

Esta pandemia ilumina las opciones en el manejo de patógenos respiratorios. La mayoría de las personas no tienen acceso o no optan por la vacuna contra el virus de la influenza estacional, aunque el virus de la influenza mata a más de medio millón de personas por año en todo el mundo. No se comunica ampliamente que un caso infeccioso típico del virus de la influenza no tenga fiebre (15), lo que podría promover la propagación de personas que piensan que solo tienen un resfriado (causado por rinovirus, coronavirus estacionales y otros). Las poblaciones han diferido durante mucho tiempo en su apoyo formal e informal para el control de infecciones, por ejemplo, si las personas que se sienten enfermas usan mascarillas o pueden quedarse fácilmente en casa. Las consecuencias son algo predecibles. El SARS-CoV-2 es un virus en evolución, y actualmente se desconoce si esta evolución erosionará la efectividad de una futura vacuna. Las elecciones que se enfrentan ahora seguirán siendo importantes.

Referencias y Notas

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